WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |

Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

бородкина людмила евгеньевна

НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНАЛОГОВ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

14.00.25 фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук



Волгоград 2009

Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Александр Алексеевич Спасов

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Татьяна Александровна Воронина

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Константин Михайлович Резников

Ведущая организация: Российская военно-медицинская академия

Защита состоится «_____»____________2009 г. в __________часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан «_____»_______________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук,

профессор А.Р. Бабаева

Актуальность. Мозг является органом-мишенью для различных повреждающих факторов (стресс, интоксикации, нарушения кровообращения и др.), воздействие которых ведет к органическому поражению структур мозга и нарушению его функциональной активности. Ввиду многообразия этиологических факторов нейродегенеративная патология представляет собой гетерогенный клинический синдром (Бурчинский С.Г., 2008; Новиков В.Е., 2007; Muresanu D.F., 2003, 2007) «ключевыми» звеньями патогенеза которого, независимо от этиологического фактора, являются: 1) снижение мозгового кровотока; 2) гипоксия; 3) энергодефицит; 4) глутаматная «эксайтотоксичность»; 5) осмотический стресс; 6) интенсификация свободнорадикального окисления; 7) апоптоз, гибель нейронов (Бурчинский С.Г., 2008; Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В., 2009; Muresanu D.F., 2003, 2007). Каждый этап этого патологического «каскада» является своеобразной мишенью для терапевтического воздействия, что приводит в реальной практике к полипрогмазии. С другой стороны, воздействия только на одно звено этой цепи недостаточно, поэтому теоретически идеальный нейропротектор должен являться антагонистом сразу нескольких повреждающих факторов и иметь широкий профиль активности (Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001; Елисеев Е.В., Корюкова И.В., Румянцева С.А. и др., 2008).

Многочисленные данные экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность фармакотерапии нейродегенеративной патологии путем воздействия на систему гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Гаевый М.Д., Ковалев Г.В., 1985; Мирзоян Р.С., 2003). Установлено, что ГАМК-ергические вещества могут улучшать кровоснабжение головного мозга (Гаевый М.Д., 1985, 2000; Мирзоян С.А., 1985; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 1995, 2003); улучшать ауторегуляцию мозгового кровотока (Гаевый М.Д., Ковалев Г.В., 1985; Акопян В.П., 2003; Мирзоян Р.С., 2005; Smith W.S., 2004); подавлять глутаматно-кальциевый каскад (Кулинский В.И., Михельсон Г.В., 1997; Луньшина Е.В., 2003; Островская Р.У., 2003; Мирзоян Р.С., 2005; Hasbani M.J. et al., 2001); предупреждать перекисное окисление липидов (ПОЛ) и повышать активность антиоксидантных систем (Ганнушкина И.В., Коплик Е.В. и др., 2004; Smith W.S., 2004); оказывать мембранопротекторное действие (Мирзоян Р.С., Луньшина Е.В., 2003); улучшать утилизацию глюкозы и нивелировать явления энергодефицита (Розанов В.А., 1989; Pascual J.M. et al., 2001; Shwartz-Bloom R.D., Sah R., 2001). Приведенные данные делают очевидной перспективность разработки эффективных нейропротекторов на основе ГАМК-ергических веществ. Доказано, что оригинальные отечественные препараты фенибут и фенотропил обладают высокой нейропротекторной и ноотропной активностью (Ковалев Г.В., 1985, 1990; Тюренков И.Н., 1985; Петров В.И., 1985, 1991; Спасов А.А., 1985, Островский О.В., 1985; Савченко А.Ю., 2005).

Волгоградскими фармакологами в тесном сотрудничестве с химиками Российского Государственного Педагогического Университета имени А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург) ведется поиск активных и эффективных соединений при нейродегенеративном повреждении головного мозга среди различных производных ГАМК. Одним из этапов данного сотрудничества является синтез ряда солей и композиций структурных аналогов линейной и циклической формы ГАМК с биологически активными карбоновыми кислотами, изучению нейропротекторных свойств которых посвящено настоящее исследование.

Цель исследования. Создание на основе солей и композиций органических кислот новых производных ГАМК нового класса эффективных нейропротекторных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга.



Задачи исследования.

1. Провести в ряду солей и композиций структурных аналогов линейной и циклической формы ГАМК с метабоактивными органическими кислотами скрининг веществ, обладающих выраженными нейропротекторными свойствами на моделях максимального электрошока (МЭШ) и электроконвульсивного шока (ЭКШ).

2. Изучить зависимость доза-нейропротекторне действие для наиболее активного нового производного ГАМК.

3. Изучить эффективность наиболее активного по результатам скрининга нового производного ГАМК с использованием комплексного морфофункционального подхода на различных экспериментальных моделях нейропатологии: генерализованных судорог, острой тотальной ишемии головного мозга, острого и хронического стресса, субхронической и хронической алкогольной интоксикации.

4. Исследовать гемодинамические основы нейропротекторного действия наиболее активного нового производного ГАМК: влияние на мозговое кровообращение, микроциркуляцию, реологические свойства крови, а также на устойчивость к острой генерализованной гипоксии.

5. Изучить возможные механизмы психо- и нейропротекторного действия наиболее активного нового производного ГАМК методами нейрофармкологического анализа: взаимодействие с агонистами и антагонистами рецепторов основных нейромедиаторов ЦНС in vivo, влияние на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга, влияние на межполушарное взаимодействие.

6. Изучить влияние наиболее активного нового производного ГАМК на метаболические процессы в головном мозге: влияние на показатели клеточного метаболизма, на процессы ПОЛ, на активность антиоксидантной системы мозга, на статус окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга при экспериментальной патологии мозга.

7. Обосновать перспективность разработки новых нейропротекторных средств на основе солей и композиций структурных аналогов ГАМК линейной и циклической формы с метабоактивными органическими кислотами.

Научная новизна.

Впервые проведен целенаправленный поиск веществ с нейропротекторным действием среди 43 производных ГАМК - солей и композиций фенибута, карфедона, фепирона, баклофена, мефебута и толибута с метабоактивными органическими кислотами (янтарной, лимонной, яблочной и др.), в результате которого найдены вещества с высокой нейропротекторной активностью: цитрат фенибута -соединение под лабораторным шифром РГПУ-147, сукцинат фенотропила - РГПУ-138, малат толибута – РГПУ-159, сукцинат фепирона – РГПУ-171, сукцинат мефебута - РГПУ-177, цитрат баклофена - РГПУ-184. Выделено вещество наиболее перспективное для дальнейшего доклинического изучения в качестве потенциального нейропротектора - соединение РГПУ-147.

Впервые на основании данных предложенного нами комплексного морфофункционального подхода к изучению нейропротекторного действия цитратсодержащего аналога фенибута РГПУ-147, установлено, что данное вещество в условиях судорожного, ишемического, стрессорного и алкогольно-токсического поражения головного мозга уменьшает выраженность когнитивно-мнестических и эмоциональных нарушений, а также препятствует развитию дегенеративных гистоморфологических изменений ткани головного мозга. Изучаемое вещество превосходит по нейропротекторному действию пирацетам, фенибут и фенотропил.

Впервые показано, что механизм нейропротекторного действия нового производного ГАМК РГПУ-147 вероятно связан с наличием у него способности препятствовать снижению мозгового кровотока в период ишемии, сглаживать феномены гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде (во время реперфузии), улучшать микроциркуляцию в ткани головного мозга, оказывать противогипоксическое действие, уменьшать проявления синдрома повышенной вязкости крови, оказывать антиагрегантное действие. Соединение РГПУ-147 ингибирует процессы перикисного окисления липидов и повышает активность антиоксидантных систем. Показано, что соединение РГПУ-147 способно предупреждать нарушения окислительного фосфолирирования митохондрий головного мозга.

Впервые определены нейрохимические аспекты нейропротекторного действия нового производного ГАМК соединения РГПУ-147. Показана его способность стимулировать ГАМК-, Н-холин- и дофаминергическую нейропередачу, повышать обмен дофамина, глицина и таурина в структурах мозга, облегчать межполушарное взаимодействие.

Практическая значимость работы.

Теоретически и экспериментально обосновано новое перспективное направление создания нейропротекторных веществ для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний ЦНС, на основе солей и композиций структурных аналогов линейной и циклической формы ГАМК с метабоактивными органическими кислотами. Разработаны рекомендации химикам по целенаправленному синтезу и поиску новых веществ с нейропротекторными свойствами среди производных гамма-аминомасляной кислоты.

Комплексное морфофункциональное исследование нейропротекторных свойств новых производных ГАМК позволило выделить вещество под лабораторным шифром РГПУ-147 (цитрат фенибута), обладающее высокой нейропротекторной активностью, превосходящее по эффективности широко используемые в практической медицине пирацетам, фенибут и фенотропил, обосновать перспективность создания на его основе эффективного нейропротекторного средства для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и дать рекомендации по его возможному применению в комплексной терапии судорожных состояний, ишемического инсульта, стрессиндуцированной патологии и алкогольной болезни.





Реализация результатов.

На основании данных диссертационного исследования химиками кафедры органической химии Российского Государственного Педагогического Университета им. А.И.Герцена (г. Санкт-Петербург) ведется целенаправленный синтез новых соединений с заданными типами фармакологической активности.

Разработанная комплексная морфофункциональная система поиска и доклинического фармакологического изучения веществ с нейропротекторной активностью используется в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ), НИИ фармакологии ВолГМУ, кафедрах фармакологии ВолГМУ, Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Полученные результаты о нейропротекторных свойствах новых производных гамма-аминомасляной кислоты включены в раздел учебных программ курса фармакологии на кафедрах фармакологии и биофармации ФУВ, фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедрах фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, Воронежской медицинской академии, Ростовского государственного медицинского университета, Курского государственного медицинского университета (акты о внедрении прилагаются).

По материалам настоящей работы получено 2 патента Российской Федерации на изобретения.

По материалам диссертационной работы подготовлен полный комплект документов по доклиническому изучению психотропной и нейропротекторной активности цитрата фенибута РГПУ-147 и передан производителю ОАО «Валента Фарм» для представления в Фармакологический комитет МЗ РФ на получение разрешения к проведению клинических испытаний.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Поиск нейропротекторных веществ, среди новых солей и композиций аналогов ГАМК, является перспективным направлением в разработке и создании лекарственных препаратов для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний (в комплексной терапии судорожных состояний, ишемического инсульта, стрессиндуцированной патологии и алкогольной болезни).
  2. Перспективным путем поиска веществ с нейропротекторным действием является создание на основе активных линейных и циклических структурных аналогов ГАМК солей и композиций с биологически активными карбоновыми кислотами.
  3. Введение в химическую структуру биологически активных карбоновых кислот практически не меняет направленности действия производных ГАМК, но позволяет одновременно снизить дозу исходного вещества, повысить активность и уменьшить токсичность.
  4. В ряду солей и композиций линейных и циклических аналогов ГАМК с биологически активными карбоновыми кислотами наибольшей нейропротекторной активностью в условиях генерализованных судорог, ишемии головного мозга, острого и хронического стресса, субхронической и хронической алкогольной интоксикации обладает цитратсодержащее производное фенибута соединение РГПУ-147, превосходящее по эффективности широко применяемые в практической медицине препараты пирацетам, фенибут и фенотропил.
  5. Нейропротекторная активность РГПУ-147 связана с наличием у него противогипоксического эффекта, способности улучшать микроциркуляцию в ткани головного мозга, препятствовать снижению мозгового кровотока в период ишемии, сглаживать феномены гипер- и гипоперфузии в постишемическом периоде, уменьшать проявления синдрома повышенной вязкости крови, оказывать антиагрегантное действие, ингибировать процессы перикисного окисления липидов и повышать активность антиоксидантных систем, предупреждать нарушения окислительного фосфолирирования митохондрий головного мозга, оказывать стимулирующее влияние на ГАМК-, Н-холин- и дофаминергическую нейропередачу, повышать обмен дофамина в структурах мозга, облегчать межполушарное взаимодействие,

Апробация работы:

Основные результаты диссертационной работы были представлены, доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2000-2008 гг.), на заседании проблемной комиссии ВолГМУ (Волгоград, 2003); на Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2004); на пятой научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2005г.); на 8th Еuropean College Neuropsychopharmacology Regional Meeting (Moscow, 2005), на 7-th International scientific and practical conference “Health and education millennium” (Москва, 2006г.), на 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006г.), на 2-ом и 3-ем Съездах Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии” (Москва, 2003г., г. Санкт-Петербург, 2007г.)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 64 работы, разрешенных к публикации в открытой печати, из них: 8 публикаций в рецензируемых ВАК журналах, получено 2 патента Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, собственных экспериментальных данных (9 глав), обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Материалы диссертации изложены на 445 стр. машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 98 рисунками, 56 таблицами. Список литературы содержит 403 источника, из которых 188 на русском языке и 215 на иностранных языках.

Материалы и методы.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.