WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ Павел Михайлович

ИНФОРМАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПРОГНОЗА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Волгоград – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУ «Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области»

Научный консультант: член-корреспондент РАМН,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Спасов Александр Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

кандидат физико-математических наук,

профессор Поройков Владимир Васильевич

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Резников Константин Михайлович

доктор химических наук,

профессор Озеров Александр Александрович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

«Центр теоретических проблем

физико-химической фармакологии РАН»

Защита состоится «____»________________2009 г. в _____ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «____»_________________ 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Фундаментальная проблема соотношения биологической активности и структуры химических соединений и поиск на этой основе новых высокоактивных лекарственных веществ имеет принципиальное значение для современной фармакологии. На 01 марта 2008 г. получено свыше 34 млн. химических соединений [CAS®, 2008], выявлено более 5,6 тыс. видов рецепторов и ионных каналов [IUPHAR, 2008; EMBL-EBI, 2008] и почти 4,7 тыс. видов ферментов [IUBMB, 2008], а число видов биологической активности превысило 7,5 тыс. [Poroikov V. V. et al., 2005; Лагунин А. А., 2001]. Для поиска фармакологически активных веществ используются разные подходы, например, нейрохимические [Закусов В. В., 1973; Вальдман А. В. и др., 1987; Петров В. И. и др., 1997, 2001, 2003; Воронина Т. А., Середенин С. Б., 1998, 2002], биофизические [Пирузян Л. А., Ландау М. А., 1998], методы протеомики [Archakov A. I. et al., 2003], классический QSAR [Кабанкин А. С., 2004], математическое моделирование физиологических процессов [Ataullakhanov F. I. et al., 2005]. Выявление одного перспективного лекарственного вещества требует изучения не менее 10 тыс. соединений [Kubinyi H., 2001], разработка нового лекарства длится 12 - 15 лет, а затраты на это составляют от 500 млн. до 1,9 млрд. долл. [Chemoinformatics, 2003; Кубиньи Г., 2006]. Поэтому в настоящее время начальным этапом поиска фармакологически активных веществ, как правило, является использование доэкспериментальных методов in silico, предваряющих экспериментальные исследования in vitro и in vivo. Для этих целей разработаны специализированные информационные технологии и на их основе созданы интегрированные системы и программные среды [SYBYL®, 2008; Discovery Studio®, 2008; Flex* Software Library, 2008; Poroikov V. et al., 2005; Palyulin V. A. et al., 2000]. Российской академией наук на период с 2007 по 2011 гг. утверждены как приоритетные следующие направления фундаментальных исследований: математические модели в биологии, биоинформатика; химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения; в информационных технологиях – системный анализ, системы распознавания образов, принятие решений при многих критериях [Распоряжение Президиума РАН …, 2007]. Российская академия медицинских наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов [Прогноз развития медицинской науки …, 2008].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным направлением современной науки и имеет высокую степень актуальности.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 7 от 09 марта 2005 г.) и включена в план НИР.

Цель исследования. Создание информационной технологии компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений на основе комплексного подхода к прогнозу; использование этой технологии для направленного поиска веществ с высокой фармакологической активностью, прогноза их взаимодействия с сайтами связывания биомишеней и оценки их токсических эффектов.



Основные задачи исследования.

  1. Разработать теоретические основы новой информационной технологии – комплексную методологию компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений.
  2. В рамках комплексного подхода создать специализированный язык описания структуры химических соединений; разработать на основе теории распознавания образов и теории принятия решений математические методы, стратегии и алгоритмы прогноза; создать комплекс компьютерных программ для прогноза биологической активности химических соединений.
  3. Сформировать банки и базы данных: а) по структуре и различным видам активности известных лекарственных и биологически активных веществ; б) по структуре, фармакологической активности и острой токсичности новых производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, адамантана, ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности известных химических соединений.
  4. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня рецепторного, пострецепторного, мембранного и иных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов, взаимодействующих с различными типами биомишеней, а также солей, молекулярных комплексов и смесей индивидуальных веществ – с экспериментальной проверкой результатов прогноза.
  5. Исследовать применение новой информационной технологии для анализа механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания биомишеней и построения моделей этих сайтов.
  6. Исследовать применение новой информационной технологии для прогноза наличия/отсутствия и уровня токсических эффектов соединений разной химической природы, с экспериментальной проверкой результатов прогноза.
  7. Провести с использованием новой информационной технологии направленный поиск новых высокоактивных веществ по актуальным видам фармакологической активности среди неиспытанных соединений.

Научная новизна.

Cформировано научное направление в решении фундаментальной проблемы соотношения химической структуры и биологической активности на основе комплексного подхода к прогнозу фармакологической активности химических соединений. Впервые создана принципиально отличающаяся от существующих QSAR-подходов новая комплексная методология прогноза, основанная на совместном использовании различных по физико-химическому смыслу способах описания химической структуры, различных по сложности уровней этого описания и расширяющейся по параметрам избыточности такого описания; разных по математическому содержанию методов классификации; концептуальных по результату схем принятия решений. Разработаны основные теоретические концепции новой методологии.

Созданное научное направление расширяет представления о взаимодействии биологически активных веществ с живыми системами и открывает дополнительные возможности построения новых концепций, моделей и подходов, которые могут быть использованы для решения задач, связанных с проблемой «структура – активность». Комплексный подход к прогнозу и составляющие его теоретические концепции являются методологической основой для создания новых методов, компьютерных систем и информационных технологий прогноза биологической активности химических соединений.

Впервые создана новая информационная технология компьютерного прогноза фармакологической активности химических соединений (ИТ «Микрокосм»), основанная на комплексном подходе к прогнозу. Создан новый специализированный мультидескрипторный иерархический многоуровневый язык описания химической структуры QL. На основе теории распознавания образов разработаны четыре метода прогноза в коррелированных пространствах сверхбольшой размерности. На основе теории принятия решений созданы три стратегии прогноза – способы формирования интегральных решающих правил по спектру промежуточных прогнозных оценок. Разработаны соответствующие алгоритмы, создан специализированный программный комплекс.

С применением новой информационной технологии выполнен эффективный прогноз наличия и уровня различных видов фармакологической активности структурно-разнородных и структурно-сходных соединений разных химических классов.

Доказана возможность эффективного использования ИТ «Микрокосм» для прогноза наличия и уровня различных видов фармакологической активности простых и сложных солей и молекулярных комплексов структурно-разнородных и структурно-сходных химических соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии выполнен прогноз фармакологической активности смесей индивидуальных веществ, с учетом синергизма компонентов.

На основе 2D-фармакофоров-образов в ИТ «Микрокосм» выполнен анализ механизмов взаимодействия лигандов с сайтами связывания H1-, H2- и H3-гистаминовых рецепторов и построены их содержательные модели.

Доказана эффективность использования разработанной информационной технологии для прогноза острой токсичности и канцерогенной опасности соединений различных химических классов.

Научно-практическая значимость.

Созданная информационная технология используется: а) для направленного поиска новых высокоактивных веществ среди рассмотренных классов соединений по изученным видам фармакологической активности; б) для планирования синтеза новых высокоактивных веществ путем прогноза уровня заданного вида фармакологической активности предполагаемых к синтезу соединений; в) для оптимизации поиска высокоактивных соединений других химических классов и прогноза иных видов фармакологической активности, помимо рассмотренных в настоящем исследовании; г) для исключения соединений, обладающих нежелательными токсическими эффектами.





Технология позволяет оптимизировать вид солеобразующих остатков в органических солях, число и химическую структуру образующих молекулярные комплексы соединений, количественный состав смесей и химическую структуру входящих в них индивидуальных веществ – с целью достижения максимального уровня изучаемой фармакологической активности; она может быть применена для создания с использованием явления синергизма высокоэффективных и низкотоксичных многокомпонентных лекарственных средств.

ИТ «Микрокосм» позволяет проводить на основе языка QL анализ фармакофоров испытанных соединений и использовать выявленные признаки высокой активности для модификации структуры веществ-лидеров с целью повышения их активности, а также для выработки мотивированных заключений о возможных механизмах действия изучаемых соединений и построения моделей сайтов связывания взаимодействующих с этими соединениями биомишеней.

Созданы банки и базы данных: а) по структуре и 33 видам активности 10,3 тыс. известных лекарственных и биологически активных веществ; б) впервые по структуре и уровню 33 видов фармакологической активности и острой токсичности новых химических соединений – 1312 производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, 123 производных адамантана, 52 производных ГАМК и пирролидона; в) по структуре и канцерогенной опасности 492 известных соединений.

Впервые с помощью новой информационной технологии проведен эффективный направленный поиск новых высокоактивных соединений: среди производных азотсодержащих гетероциклов найдено 48 веществ с высокой антиагрегантной активностью, 35 веществ с высокой антиаритмической активностью, 24 вещества с высокой антиоксидантной активностью, 23 вещества с высокой гемореологической активностью, 18 веществ с высокой P2Y1-антипуринергической активностью, 22 вещества с высокой -опиоидной агонистической активностью, 2 вещества с высокой 5-HT3-антисеротониновой активностью; среди производных адамантана найдено 3 вещества с потенциально высокой антиортовирусной активностью, 3 вещества с ноотропной активностью и 1 вещество с высокой антиоксидантной активностью; среди производных ГАМК и пирролидона найдено 3 вещества с высокой противоишемической активностью. Применение новой информационной технологии в направленном поиске новых высокоактивных веществ позволяет существенно, в несколько раз, сократить временные, финансовые и материальные затраты на поиск таких соединений. Тридцать наиболее активных из найденных в результате компьютерного прогноза веществ рекомендованы для углубленного изучения.

Реализация результатов исследования. Разработанная информационная технология и полученные с ее помощью методические рекомендации используются: в направленном поиске и при планировании синтеза новых химических соединений с высокой фармакологической активностью на кафедре фармакологии ВолГМУ, в НИИ фармакологии ВолГМУ, в Волгоградском НЦ РАМН и АВО, Волгоградском государственном техническом университете, Волжском политехническом институте ВолгГТУ, Кубанском государственном медицинском университете, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета; в научно-производственной деятельности ОАО «Волжский оргсинтез». Наиболее существенные результаты работы легли в основу элективного курса «Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов» кафедры фармакологии ВолГМУ, включены в лекционные курсы на кафедрах фармацевтической и токсикологической химии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, в учебно-методические материалы на кафедрах технологии органического и нефтехимического синтеза ВолгГТУ, химии и общей химической технологии ВПИ ВолгГТУ.

Основные положения, выносимые на защиту.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.