WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 |

Алексеевна антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

МОХАММАД АМИН НАТАЛЬЯ АЛЕКСЕЕВНА

АНТИДЕПРЕССИВНАЯ АКТИВНОСТЬ И АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО АДЕНИНА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: Академик РАМН Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна

Доктор медицинских наук, профессор Косолапов Вадим Анатольевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «__» _____ 2011 года в ___ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400066, Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан «__» ___________ 2011 года.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук,

профессор А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.    Согласно данным ВОЗ к 2020 году смертность от тяжелых депрессий, приводящих, в том числе, к суицидам, выйдет на 2 место среди других причин смертности, опередив злокачественные образования и оставив впереди себя лишь заболевания сердца и сердечно - сосудистой системы. По литературным данным [Паукел Е.С., 2006] депрессия становится все более распространенным и более длительно текущим расстройством.

Распространенность депрессий в различных странах имеет большую вариабельность, колеблется от 8 до 12% [Краснова В.Н., 2006], при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%. По литературным данным, женщины страдают депрессией чаще, чем мужчины [Freeman С., Power M.A., 2008]. Хотя бы раз в жизни клинически очерченный депрессивный эпизод переносят 7-12% мужчин и 25% женщин. В 60% случаев отмечаются рецидивы, и риск их развития тем выше, чем слабее был терапевтический эффект при лечении предыдущего депрессивного эпизода [Мосолов С.Н., 2003].

Современные психические расстройства имеют тенденцию к изменению, усложнению, полиморфизму и сочетаемости. Такие особенности требуют новых подходов к лечению, определяют необходимость сочетания психотерапии и фармакотерапии, применения препаратов, сочетающих в себе различные эффекты и имеющих минимум побочных действий [Broekkamp C.L.E., 1995; Anderson J.J., 2000; Кукес B.Г., 2007].

Достаточная степень жесткости комплекса требований к препаратам предполагает известные сложности в выборе адекватного антидепрессанта, несмотря на их широкий спектр, на мировом и отечественном рынках [Савельева М.И., 2006; Moller H.J., Volz H.P., 1996]. Все вышеперечисленное способствует разработке и внедрению в клиническую практику антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия, по возможности отвечающим всем критериям либо подавляющему их большинству в качестве инструмента фармакотерапии невротических и соматизированных форм депрессивных расстройств.

В результате многолетних исследований в НИИ фармакологии ВолГМУ был открыт новый класс противовирусных агентов ненуклеозидной природы на основе производных аденина, обладающих высокой активностью in vitro в отношении ВИЧ-1, цитомегаловируса человека, вируса Коксаки типа В и ряда других вирусов [Петров В.И., Озеров А.А., 2006].

Получены эксперимантальные данные, свидетельствующие об антидепрессивной активности соединения 9-[2-(4- изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр VMA-99-82) в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина и определена корреляционная зависимость между противовирусной и антидепрессивной [Ананьева О.Ю., 2005]. Однако механизм антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений до конца не изучен.

Поэтому весьма перспективными представляются дальнейшее углубленное изучение аспектов механизма действия потенциальных средств для коррекции депрессивных расстройств, в том числе нейрохимических изменнений лежащих в основе антидепрессивного эффекта в ряду производных 9-(2-феноксил этил)аденина.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является теоретическое обоснование возможности применения нового производного аденина VMA-99-82 для коррекции депрессивных расстройств, а так же изучение нейрохимических механизмов действия этого соединения.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

  1. Воспроизвести адекватную модель экспериментальной депрессии и разработать методы комплексной оценки поведения животных при развитии депрессивно - подобного состояния. 2. Исследовать эффекты острого и хронического системного введения нового производного аденина на эмоционально-поведенческую активность крыс с использованием препаратов сравнения.
  1. Исследовать эффекты соединения VMA- 99-82 на различных моделях депрессивно - подобных состояний с использованием препаратов сравнения.
  2. Определить нейрохимические изменения в мозге крыс, сопровождающие депрессивноподобное состояние и изучить аспекты медиаторного механизма влияния VMA -99-82 производных аденина на высвобождение моноаминов в мозге крыс ex vivo.

Научная новизна. Впервые планируется провести исследование психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 на эмоционально-поведенческую активность крыс в тесте «зоосоциального взаимодействия».



Впервые проведено исследование психотропных свойств нового гетероциклического производного аденина VMA-99-82 с углубленным изучением антидепрессивного эффекта на моделях экспериментальной депрессии.

Впервые изучены нейрохимические изменения, лежащие в основе антидепрессивного эффекта исследуемого соединения.

Научно-практическая ценность и реализация результатов исследования. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии Волгоградского медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 6 от 16 июня 2006 года).

Представленные в работе данные об антидепрессивном эффекте производного 9-(2-арилоксиэтил) аденина VMA-99-82, а также результаты изучения нейрохимического механизма вышеуказанного эффекта обосновывавают перспективность поиска эффективных антидепрессивных средств среди соединений этого ряда и используются химиками-синтетиками для дальнейшего целенаправленого синтеза соединений этого ряда с антидепрессивными свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Однократное введение нового производного аденина VMA-99-82 (10мг/кг) на модели зоосоциального взаимодействия не вызывает повышение агрессивности, конфликтности и оказывает положительное влияние на спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс в условиях депрессии, эффективнее циталопрама.
  2. При углубленном изучении на моделях депрессивноподобных состояний VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг проявляет выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных, чем препарат сравнения циталопрам.
  3. При изучении психотропной активности VMA-99-82 на модели «добровольной алкоголизации» было обнаружено выраженное антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг и достоверное снижение негативной поведенческой симптоматики.
  4. Антидепрессивный эффект соединения VMA-99-82 вероятно обусловлен его стимулирующим действием на норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2005); 4-международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); 57-й региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2010);

VI Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе в изданиях рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 282 источника, из них 135 отечественных и 147 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и содержит 6 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты были выполнены на 396 белых беспородных крысах-самцах массой 180-250 г. До начала эксперимента все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были одобрены комитетом по этической экспертизе испытаний (протокол № 6 от 16.06.2006 г).

В настоящей работе было изучено соединение 9-[2-(4- изопропилфенокси)этил]аденина (лаб. шифр VMA-99-82), синтезированное доктором химических наук профессором А.А. Озеровым в лаборатории синтеза противовирусных средств НИИ фармакологии ВолГМУ.

___________

* Выражаем глубокую признательность профессору А.А.Озерову за предоставленную возможность использовать синтезированные им соединения в нашей работе.

Структурная формула исследованного соединения приведена ниже.

9-[2-(4- изопропилфенокси)этил]аденина

Выполнение работы было разделено на три этапа

На первом этапе было проведено исследование эффектов острого и хронического системного введения нового гетероциклического производного аденина на эмоционально-поведенческие параметры крыс.

На втором этапе проведено исследование эффектов соединения VMA- 99-82 на различных моделях депрессивно-подобных состояний.

На третьем этапе проводилось изучение нейрохимических аспектов антидепрессивного эффекта VMA -99-82.





Изучаемое соединение и препараты сравнения вводились животным внутрибрюшинно. Соединения растворялись в физиологическом растворе ex tempore с добавлением несколько капель твина и после предварительного взвешивания животных. Назначение препаратов осуществлялось за 1 час до проведения опытов. Животным контрольной группы вводился изотонический раствор хлорида натрия с добавлением такого же количества твина. В качестве препаратов сравнения на разных этапах исследования использовались антидепрессанты: имипрамин (Melipramin, "Egis", Венгрия) в дозе 10 мг/кг, циталопрам (Cipramil, "H. Lundbeck", Дания) в дозе 10 мг/кг, мапротилин (Ludiomil, "Ciba-Geigy", Швейцария) в дозе 10 мг/кг, миртазапин (Ремерон, «Органон», Нидерланды) в дозе 10 мг/кг (Reneric J.P. et al., 2002), а так же селективный антагонист серотониновых 5HT3-рецепторов ондансетрон (Верофарм, Россия) в дозе 0,1 мг/кг и блокатор гистаминовых H1рецепторов-перитол (Egis, Венгрия).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel XP, программ Biostatistics 4.03 и Origin Pro 7.0 с использованием методов однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений, непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни, а также критериев Даннета и Дана для множественных сравнений; при проведении корреляционного анализа применяли коэффициент корреляции Пирсона; для анализа различий между группами при повторных измерениях – двухфакторный дисперсионный анализ с повторениями и последующим тестом Тьюки [Гланц С., 1998, Зайцев В.П., 2003].

Для изучения психотропной активности соединений и оценки эмоционально-мотивационной сферы поведения животных в условиях наиболее приближенных к естественным использовался разработанный в нашей лаборатории оригинальный тест зоосоциального взаимодействия [Петров В.И., 1996].

Исследование влияния соединения на гемодинамику крыс осуществлялся прямым способом регистрации систолического артериального давления (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) через введенный в выделенную обычным способом бедренную артерию полиэтиленовый катетер [Dickhout J.G., 1998; Reсkelhoff J.F., 2000].

Углубленное изучение антидепрессивного эффекта соединения VMA-99-82 проводилось на моделях стресс-индуцированного («выученная беспомощность») [Petty F, 1992], фармакологически-вызванного (резерпиновая депрессия) [Носко Е.Н., 2000] депрессивноподобного состояния и модели «добровольной алкоголизации» [Майский А.И., Салимов Р.М., 2000].

Содержание моноаминов и их метаболитов определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией* [Кудрин В.С., 1988].

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты теста зоосоциального взаимодействия представлены в виде отношения баллов, отражающих состояние животных после введения соединений в сравнении с состоянием депрессии поведения, отмеченным после окончания стрессового воздействия.

После того как показатели характеризующие развитие депрессивного состояния были зафиксированы, животные получали соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) и препараты сравнения. В качестве препаратов сравнения применялись мапротиллин в дозе 10 мг/кг, циталопрам в дозе 10 мг/кг, имипрамин в дозе 10 мг/кг и ремерон (миртазапин) в дозе 20 мг/кг, перитол в дозе 0,25 мг/кг, ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг. Выбор препаратов сравнения, с одной стороны был обусловлен данными полученными при изучении нейрофармакологической активности VMA 99-82 [Ананьева О.Ю., 2005], а с другой препараты были взяты из разных групп с целью определить схожий спектр активности изучаемого соединения с препаратами различных фармакологических групп. Соединение VMA-99-82 (10 мг/кг) и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в течение 14 дней.

По данным теста «зоосоциального взаимодействия» после стресс индуцированного депрессивного состояния исследуемое соединение VMA-99-82 не вызывает повышения агрессивности, характерного для ингибиторов обратного захвата норадреналина, при этом достоверно ___________

*Отдельные этапы настоящего исследования выполнены при консультативном и техническом содействии к.м.н. Кудрина В.С. (лаборатория нейрохимической фармакологии, НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва). Выражаем глубокую признательность.

увеличивает коммуникабельность, доброжелательность при контакте исследовательское поведение.

Влияние соединения VМА-99-82 в дозе 10 мг/кг на внутривидовую общительность оказалось схожим с эффектом ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама, однако, действие нашего соединения было более выраженным (рис.1,2).

 Рисунок. 1. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели-1

Рисунок. 1. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели зоосоциального взаимодействия,VMA 99-82 (10мг/кг). Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, n=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.

 Рисунок. 2. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели-2

Рисунок. 2. Спектр эмоционально-поведенческих реакций крыс на модели зоосоциального взаимодействия, циталопрам(10 мг/кг). Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, n=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.



Pages:   || 2 | 3 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.