WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 ||

Алексеевна антидепрессивная активность и аспекты механизма действия нового производного аденина

-- [ Страница 3 ] --

Примечание: * - достоверное отличие от группы крыс, непредпочитающих алкоголь при р<0,05 (n = 10). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета.

Показатель Контроль VМА-99-82 (50 мг/кг) VМА-99-82 (10мг/кг) Циталопрам Мапротилин
Мотивационные характеристики
Потребление этанола (г/кг) 6,9 ± 1,04 4,1 ± 0,36 8 ± 1,22 4,9 ± 0,23 6,3 ± 0,85
Приподнятый крестообразный лабиринт
Количество выходов 0,1 ± 0,07 0,8 ± 0,34* 1,1 ± 0,4* 0,6 ± 0,4* 0,6 ± 0,28*
Время пребывания (с) 4,8 ± 0,84 13,1 ± 7,95 27,8±8,5* 17,4 ± 7,43 11,2 ± 6,62
Тест принудительного плавания
Время иммобилизации (с) 188,7±22,6 78,1±16,2* 52,8±20,2* 89,6±21,8* 45,2±4,48*
Открытое поле
Горизонтальная активность 9,7 ± 2,05 20,8±5,51* 27,4±2,11* 18,6±5,01* 34,8±4,53*
Вертикальная активность 1,1 ± 0,25 1,3 ± 0,67 9,1 ± 1,17* 3,3 ± 1,27* 5,9 ± 1,25*

При проведении оценки психотропной активности VМА-99-82, у длительно потребляющих этанол животных, на модели «добровольной алкоголизации», изучаемое вещество в дозе 10 мг/кг, в тесте принудительного плавания достоверно снижало время иммобилизации, проявляя антидепрессивную активность, и превосходило эффект препаратов сравнения мапротилина и циталопрама. VMA-99-82, также достоверно увеличивало горизонтальную и вертикальную активность.

Таблица3 Влияние ВМА-99-82 на поведенческие параметры крыс после длительной алкоголизации (М±m)

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой при р < 0,05 (n=10). Критерии Крускала-Уоллиса и Даннета. Вещества вводили после 3 месячного периода алкоголизации в течение 21 дня, внутрибрюшинно в дозах: мапротилин - 10 мг/кг, циталопрам - 10 мг/кг, VМА-99-82-50 VМА-99-82-10 мг/кг, контрольная группа - 0,9% раствор хлорида натрия.

Влияние изучаемого соединения на основные эмоционально-мотивационные категории поведения крыс при экспериментальном алкоголизме было продолжено в тесте «зоосоциального взаимодействия». В ходе проведенных исследований было установлено, что соединение VМА-99-82 в дозе 10 мг/кг снижало проявление негативной поведенческой симптоматики. Наблюдалось достоверное уменьшение гиперактивности, снизились показатели неадекватности и исследовательского поведения негативности, но при этом увеличивалось число элементов комфортного поведения и соединение не оказывало влияния на тревожность и конфликтность.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии VМА-99-82 на сохранность исходного поведенческого статуса крыс в условиях хронической алкоголизации, и проявляет благоприятный спектр фармакологической активности при нарушениях, вызванных приемом этанола (рис. 8).

 Влияние VМА-99-82 10 мг/кг на поведение крыс в тесте-9

Рисунок 9. Влияние VМА-99-82 10 мг/кг на поведение крыс в тесте зоосоциального взаимодействия на модели принудительной алкоголизации. Примечание: * - р<0,05, критерий Уилкоксона, n=5. Величина показателя по каждой сессии соответствует отношению суммарного балла второй сессии экспериментов к первой.



При изучении нейрохимических изменений, сопровождающих некоторые патологические состояния, нами было обнаружено, что состояние стресс-индуцированной депрессии поведения сопровождалось изменениями содержания нейромедиаторов в основных эмоциогенных структурах, и в частности, снижением содержания и метаболизма норадреналина и серотонина в стриатуме и прилежащем ядре.

Данные, полученные на этом этапе работы подтвердили имеющиеся сведения и позволили определить нейрохимическую "мишень" для коррекции депрессивноподобных изменений поведения животных (рис. 10,11).

 Рисунок. 10. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс-10

 Рисунок. 10. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс-11

Рисунок. 10. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс при экспериментальной депрессии по сравнению с контролем. По оси ординат: % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой интактных животных (р<0,05).

 Рисунок. 11. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга-12

 Рисунок. 11. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга-13

 Рисунок. 11. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс-14

Рисунок. 11. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс при экспериментальной депрессии по сравнению с контролем. По оси ординат: % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой интактных животных (р<0,05).

На заключительном этапе работы нами были изучены нейрохимические аспекты антидепрессивной активности исследуемого соединения вместе с препаратами сравнения.

Производное аденина VMA-99-82 (10 мг/кг) оказывало влияние как на НА, так и на серотонинергическую систему. При однократном введении наблюдалось достоверное увеличение НА и 5-ОТ в прилежащем ядре. Под действием VMA-99-82 уменьшалось соотношение 5-ОИУК/5-ОТ

в гипоталамусе и стриатуме, что свидетельствует об усилении метаболизма серотонина и косвенно об усилении синтеза 5-ОТ (рис. 12).

 Рисунок. 12. Влияние соединения VMA-99-82 10 мг/кг на содержание-15

 Рисунок. 12. Влияние соединения VMA-99-82 10 мг/кг на содержание моноаминов и-16

Рисунок. 12. Влияние соединения VMA-99-82 10 мг/кг на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга по сравнению с контролем. По оси ординат: % по отношению к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0,05).

Двухнедельное введение препарата сравнения циталопрама (10 мг/кг) характеризовалось нарастанием содержания серотонина и его метаболита 5-ОИУК в гиппокампе. Введение препарата сравнения мапротилина приводило к достоверному повышению содержания норадреналина во фронтальной коре и гиппокампе. Таким образом, данные наших экспериментов подтвердили особенности нейрохимического профиля известных антидепрессантов.

При 14 дневном введении VMA-99-82 (10 мг/кг) достоверно увеличивалось содержание НА, ДОФУК и ГВК во фронтальной коре, НА и ДОФУК в прилежащем ядре. А также наблюдалась тенденция увеличения 5-ОТ и ДА в прилежащем ядре. Следует отметить, что увеличение содержания дофамина в стриатуме и прилежащем ядре отмечалось также после введения циталопрама, что указывает на возможность межмедиаторных взаимодействий в механизмах действия антидепрессантов. Таким образом, соединение VMA-99-82, по всей видимости, оказывает модулирующее влияние на серотонин – и норадренергические системы мозга (рис. 13,14).

Интересно, что данные нейрохимические изменения коррелировали с проявлением антидепрессивной активности в тестах «выученной беспомощности».

 Рисунок. 13. Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при-17

Рисунок. 13. Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при хроническом (14 дней) введении соединений VМА -99-82 (10 мг/кг), мапротилин (10 мг/кг) и циталопрама (10 мг/кг). По оси ординат: % по отношеию к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0,05).

 Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при-18

Рис. 14. Содержание моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс при хроническом (14 дней) введении соединений VМА -99-82 (10 мг/кг), мапротилин (10 мг/кг) и циталопрама (10 мг/кг). По оси ординат: % по отношеию к контролю. * - достоверные различия с контрольной группой (физ. р-р) (р<0,05).

На сегодняшний день экспериментальные исследования и клиническая практика, определяющим среди критериев эффективности потенциальных антидепрессивных средств, выделили их влияние, прежде всего на моноаминергическую систему мозга. Вместе с этим, современные антидепрессанты рассматриваются не только как прямые активаторы какой-либо одной из медиаторных систем. Модуляция активности этих систем, начиная от стимуляторов метаболического типа и заканчивая рецепторными модуляторами, может дать не меньший, а, вполне возможно, и больший фармакологический эффект [Петров В.И. 2000, 2006]. С нашей точки зрения, перспективным в этом направлении является изучение механизмов модуляции активности моноаминергической и, в частности серотонинергической, передачи в мозге, препаратами - производными аденина.





ВЫВОДЫ

  1. Соединение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении в течение двух недель достоверно увеличивает коммуникабельность, доброжелательность при контакте и исследовательское поведение в тесте «парного взаимодействия» у белых крыс. Спектр активности соединения VMA -99-82 оказался идентичным спектру циталопрама (10 мг/кг), однако, действие нашего соединения было более выраженным.
  2. На модели «выученной беспомощности» VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении проявило выраженное антидепрессивное действие, более эффективно восстанавливая показатели поведения животных (снижая время иммобилизации на 35%), чем препарат сравнения циталопрам в дозе 10 мг/кг. При 14 дневном введении антидепрессивное эффект VMA-99-82 был сопоставим действием циталопрама.
  3. На моделях « выученной беспомощности» в условиях старения и на модели «резерпиновой депрессии» соединение VMA-99-82 в дозе 10 мг/кг при однократном введении достоверно проявило более выраженную антидепрессивную активность (снижая время иммобилизации на 18% и 30% соответственно) по сравнению с препаратом сравнения циталопрамом, чем при 14 дневном введении.
  4. При изучении влияния VMA-99-82 на психоневрологический статус животных на модели «добровольной алкоголизации» соединение достоверно проявляет антидепрессивное действие в дозах 10 и 50 мг/кг, превосходя эффект циталопрама (10 мг/кг) и мапротилина (10 мг/кг), и достоверно снижает проявление негативной поведенческой симптоматики.
  5. При однократном введении соединение VМА 99-82 в дозе 10 мг/кг достоверно увеличивало содержание норадреналина и серотонина в прилежащем ядре, а при 14 дневном введении - норадреналина, ГВК, ДОФУК во фронтальной коре и прилежащем ядре.
  6. Антидепрессивная активность VMA-99-82 вероятно обусловлена его активирующим влиянием на норадренергическую и серотонинергическую системы мозга.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Рекомендовать соединение VМА – 99-82 к дальнейшему углубленному доклиническому изучению с целью последующего применения в качестве препарата для лечения эмоциональных и депрессивных расстройств, в том числе сопровождающих тяжелые вирусные инфекции.
  2. Целесообразно включить в учебные пособия по фармакологии в раздел “психотропные средства” результаты настоящей работы по экспериментальному изучению антидепрессивной активности новых гетероциклических соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Николаенко, Н.А. Методы изучения спектра психотропной активности / Н.А. Николаенко, Т.М. Лысенко // Материалы 63-й итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ: « Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». – Волгоград: ВолГМУ.-2005.-С.86-87.
  2. Николаенко, Н.А. Токсическое влияние нового производного аденина VMA-99-82 на неврологический статус крыс / Н.А. Николаенко, Д.Г. Ковалев, И.А. Мягкова, Т.М. Лысенко //Материалы 4-международной конференции: «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». – Москва: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова. -2006. – С.39.
  3. Николаенко, Н.А. Исследование антидепрессивной активности нового соединения ряда 9-(2-арилоксиэтил) аденина VMA-99-82 / Н.А. Николаенко, Д.Г. Ковалев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007. - №4 (24). С.50-52.
  4. Николаенко, Н.А. Психотропная (антидепрессивная активность) и механизм действия новых 5,2 аминозамещенных производных пиримидина / В.И. Петров, Д.Г. Ковалев, Н.А. Николаенко // Материалы 3 съезда фармакологов России. Психофармакология и биологическая наркология. Санкт Петербург -2007.-Т.7,спец. Вып.(сентябрь),Ч2. С.18-93
  5. Мохаммад Амин, Н.А. Психотропная активность нового производного аденина с противовирусными свойствами/ Н.А. Мохаммад Амин, Д.Г. Ковалев, Т.М. Лысенко, М.В. Черников// Материалы 57-й региональной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ: «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения волгоградской области». Волгоград: ВолГМУ, - 2010. – С.220-221.
  6. Мохаммад Амин, Н.А. Изучение активности нового производного аденина на поведенческие реакции в условиях парного взаимодействия / М.В. Букатин, Т.М. Лысенко, Н.А. Мохаммад Амин, М.В. Черников// Материаллы VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва- 2011г. / Москва, Журнал Российского Государственного медицинского университета.- 2011. - №2.- С.289.


Pages:     | 1 | 2 ||
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.