WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ГРЕЧКО Олеся Юрьевна

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛЫ

НОВЫЙ КЛАСС КАППА-ОПИОИДНЫХ АГОНИСТОВ

14.03.06.- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград, 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:

Зав. кафедрой фармакологии ВолГМУ,

Академик РАМН,

Заслуженный деятель наук РФ,

доктор медицинских наук,

профессор СПАСОВ Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

Зав. кафедрой клинической фармакологии

и доказательной медицины, зам. директора по

научной работе Института им. Вальдмана

ГОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова,

доктор медицинских наук,

профессор ЗВАРТАУ Эдвин Эдуардович

Зав. кафедрой фармакологии

и клинической фармакологии Ростовского

государственного медицинского университета

доктор медицинских наук,

профессор, МАКЛЯКОВ Юрий Степанович

Зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ,

Член-корр. РАМН,

Заслуженный работник ВШ РФ,

доктор медицинских наук,

профессор ТЮРЕНКОВ Иван Николаевич

Ведущая организация – НИИ Фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, г. Москва

Защита состоится «____»________________2012 г. в _____ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Автореферат разослан «___» ____________ 2012 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук,

профессор А.Р.Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Создание новых высокоэффективных опиоидных анальгетиков, лишенных серьезных побочных эффектов, характерных для типичных опиатов, остается одной из наиболее приоритетных и важных проблем современной фармакологии и медицины [Kivell B., 2010; Pasternak G.W., 2011].

Основными недостатками существующих морфиноподобных соединений являются респираторная депрессия, высокий наркогенный потенциал [Тюренков И.Н., Петров В.И., Звартау Э.Э., Игнатов Ю.Д.]. Для преодоления вышеуказанных проблем предложено несколько подходов, одним из которых является разработка опиоидных анальгетиков с более безопасным «рецепторным профилем», что позволит в значительной мере повысить эффективность и безопасность проводимой терапии [Игнатов Ю.Д., 2006; Воронина Т.А., 2010; Звартау Э.Э., 2011; Vanderah T., 2010; Lemos J., 2011].

С этой точки зрения каппа-селективные агонисты представляют перспективную группу веществ для создания новых конкурентно способных отечественных препаратов с оригинальным механизмом действия без риска развития респираторной депрессии и наркотической зависимости [Zvartau E., 2006; Спасов А.А., 2011]. Вместе с тем интерес к каппа-рецепторным лигандам выходит за рамки клинической проблемы боли [Ikeda Y., 2001; Harukuni I., 2006]. Каппа-селективные агонисты в течение ряда лет привлекают пристальное внимание фармакологов в качестве потенциальных церебропротекторных средств при ишемических, реперфузионных и травматических повреждениях мозга [Chen C.H., 2005; Петров В.И., 2007; Charron C., 2008]. Есть основания полагать, что стимуляция каппа-рецепторов может быть использована в недалеком будущем в качестве нового подхода к лечению эпилепсии [Loacker S., 2007; Pasternak G.W., 2011]. В настоящее время убедительно доказано, что каппа-опиоидная рецепторная система интегрирует эмоциональные компоненты беспокойства, тревоги, стресса и представляет интерес с точки зрения развития новой стратегии создания анксиолитиков нового типа [Серединин С.Б., 2011; Schwarzer C., 2011; Lemos J., 2011]. Изучение модуляции функциональной активности каппа-системы особенно важно, поскольку наряду с решением фундаментальных проблем способствует направленному синтезу препаратов, которые в перспективе смогут найти свое применение в анестезиологической и хирургической практике, травматологии, онкологии, неврологии.

Известно, что большинство селективных каппа-опиоидных лигандов являются производными циклических азотсодержащих гетеросистем [Rusovici D.E. et al., 2004; Metcalf M.D., 2005 Prisinzano T.E., 2008; Carlezon W.J. et al., 2009] к которым относятся конденсированные бензимидазолы [Alamgir M., 2007]. Накоплен фактический материал, свидетельствующий о вовлечении каппа-опиоидных механизмов в реализацию нейротропных, периферических эффектов производных бензимидазола [Yamada Y., 2007; Yaeko T.O., 2011; Thomson Reuters Integrity, 2011]. В настоящее время идентифицированы ключевые фармакофорные элементы, контролирующие процесс лиганд-рецепторного взаимодействия с селективными каппа-агонистами, которые во многом схожи с таковыми конденсированных бензимидазолов [Pogozheva I.D. et al., 2008; Kane B.E., 2008]. Наряду с данными литературы, результаты предварительных исследований также свидетельствуют о каппа-опиоидной агонистической активности производных полициклических систем на основе бензимидазола [Гречко О.Ю., 2007]. Представленные факты послужили предпосылкой к поиску новых веществ с каппа-рецепторным профилем фармакологической активности среди данного класса химических соединений.



Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ государственной регистрации 01200116045). Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолгГМУ (протокол № 7 от 10 марта 2010 г.) и включена в план НИР.

Целью исследования явился направленный поиск, изучение эффективности и механизма действия конденсированных безимидазолов, представителей нового класса каппа-опиоидных агонистов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. Провести многоэтапный направленный поиск каппа-агонистов среди производных конденсированных бензимидазольных систем.
  2. Оценить влияние типа гетероциклической системы, провести подструктурный анализ влияния заместителей и частотный анализ влияния физико-химических параметров на уровень каппа-агонистической активности конденсированных бензимидазолов.
  3. Разработать рекомендации по оптимизации направленного поиска и синтеза каппа-рецепторных агонистов среди производных бензимидазола.
  4. Изучить спектр анальгетической активности, эффективности, продолжительности действия отобранного соединения.
  5. Оценить нейропротекторную активность перспективного вещества при остром и хроническом ишемическом повреждении мозга.
  6. Исследовать противоэпилептическое действие соединения-лидера при моделировании первично-генерализованных судорожных реакций, включая методику киндлинга.
  7. Оценить противотревожные свойства наиболее активного вещества на основе базисных конфликтных и неконфликтных моделей анксиогенеза.
  8. Изучить механизм действия наиболее активного производного конденсированных бензимидазольных систем:
  • in silico провести 2D-, 3D-анализ по сходству с референсными препаратами-эталонами и докинг в сайт связывания модели каппа-рецептора и каталитический домен p38 MAP-киназы, специфически ответственной за развитие каппа-опосредованных аверсивных реакций;
  • in vitro оценить влияние на подтипы опиоидных рецепторов, ионные токи;
  • in vivo установить каппа-рецепторные механизмы реализации антиноцицептивного, противосудорожного, анксиолитического действия и нейрохимический спектр активности.
  1. Провести всестороннее изучение нейротоксикологического профиля, специфических побочных эффектов вещества-лидера (риск развития респираторной депрессии, наркогенного потенциала, аверсивных реакций) с целью обоснования перспективы создания на его основе новых лекарственных препаратов.

Научная новизна исследования. Впервые доказано, что конденсированные бензимидазолы являются источником веществ с высокой каппа-опиоидной агонистической активностью и благоприятным профилем побочных эффектов. Впервые осуществлен целенаправленный поиск потенциальных лекарственных средств со свойствами селективных каппа-агонистов среди производных конденсированных бензимидазолов с учетом их влияния на р38MAPK, специфически ответственной за развитие каппа-опосредованной седации и дисфории.

Проведен анализ зависимости между структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью, в том числе с использованием компьютерных технологий, выявлены дескрипторы, определяющие значимые признаки высокого уровня каппа-рецепторной эффективности для класса новых замещенных конденсированных бензимидазолов.

Впервые изучены анальгетические, нейропротекторные, противосудорожные, анксиолитические свойства наиболее перспективного аналога конденсированных бензимидазольных систем вещества под лабораторным шифром РУ-1203 с виртуально и экспериментально установленным каппа-рецепторным профилем фармакологической активности.

Проведена комплексная доклиническая оценка фармакодинамики соединения РУ-1203, сочетающего в себе фармакологические свойства каппа-агониста и эффективного анальгетика, обладающего рядом преимуществ по сравнению с буторфанолом, не вызывающего респираторной депрессии, наркотической зависимости, аверсивных расстройств с перспективой создания на его основе каппа-селективного опиоидного анальгетика без аддиктивного потенциала.

Научно-практическая значимость. Разработанная система направленного поиска и компьютерного прогноза высокоактивных соединений in silico и in vitro может явиться основой направленного конструирования in silico структурно новых каппа-опиоидных лигандов с потенциально высоким уровнем активности, сочетающих каппа-рецепторную селективность действия и свойства избирательных ингибиторов p38 MAPK.

Результаты комплексной оценки значимых структурных и физико-химических признаков высокого уровня каппа-агонистической эффективности конденсированных бензимидазолов позволяют расширить представления о молекулярных фрагментах, ответственных за лиганд-рецепторное взаимодействие, и разработать рекомендации по направленному синтезу новых субстанций с заданным видом фармакологической активности.





По результатам проведенных исследований получены два патента: Патент РФ № 2 413 512 (2011), Патент РФ № 2 412 187 (2011).

Полученные данные об анальгетической эффективности, отсутствии специфических побочных эффектов, типичных для опиоидных соединений и известных каппа-агонистов, N9-замещенного имидазо[1,2-a]бензимидазола явились основанием для планирования его дальнейших расширенных доклинических химико-фармацевтичес-ких, фармакокинетических и токсикологических исследований.

Реализация результатов исследования. Данные о каппа-агонистической активности соединений и результаты анализа влияния типа гетероциклической системы, заместителей и физико-химических параметров на уровень каппа-селективности конденсированных бензимидазолов используется при направленном синтезе новых веществ в НИИ Физической и Органической Химии Южного Федерального Университета (г. Ростов). В работе НИИ фармакологии ВолгГМУ, Волгоградского научного медицинского центра, кафедры фармакологии ВолгГМУ применяется комплексный подход для конструирования структур с высокой новизной и потенциально высоким уровнем каппа-агонистической активности, который включает методы 2D-, 3D-молекулярного моделирования, докинг в сайты связывания 3D-моделей биомишеней и экспериментальную проверку перспективных по данным прогноза веществ. Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедрах фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ, кафедре фармацевтической химии ВолГМУ, на кафедрах фармакологии Саратовского, Ростовского медицинских университетов.

Положения, выносимые на защиту.

  1. N9-замещенные 2-галогенофенилимидазо[1,2-a]бензимидазолы являются перспективным классом химических соединений для поиска структурно новых каппа-опиоидных агонистов.
  2. Соединение под лабораторным шифром РУ-1203 по каппа-опиоидной рецепторной селективности в экспериментах in vitro превосходит эталонный препарат буторфанол в 194 раза. in silico вещество РУ-1203 проявляет свойства каппа-агониста и ингибитора р38 MAPK, сопоставимые с таковыми высокоизбирательных референсных препаратов U50,488 и SB203580, соответственно.
  3. Новое производное конденсированных бензимидазолов РУ-1203 с установленным каппа-рецепторным профилем фармакологической активности проявляет выраженное анальгетическое, нейропротекторное, противосудорожное, анксиолитическое действие, не вызывает развитие респираторной депрессии, аддикции, аверсивных реакций.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на III съезде Фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007) на VII Всероссийской научной конференции «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009), на 56-й региональной научно-практической конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2010), на II Международном Конгресс-Партнеринге и Выставке по биотехнологии и биоэнергетике «ЕвразияБио-2010» (Москва, 2010) на XIV, XVII, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2010, 2011), на 5th International Conference “Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs” (Moscow, 2010), на III Всероссийском научно-практическом семинаре «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011) на 11th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Regional Meeting (St. Petersburg, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 печатных работы, в том числе 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами, 26 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II-IV), обсуждения результатов, выводов и приложения. Список литературы включает 468 отечественных и иностранных источников.


МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектами исследования являлись конденсированные производные полициклических систем на основе бензимидазола, синтезированных в НИИ физической и органической химии Южного Федерального Университета (НИИ ФОХ ЮФУ, Ростов-на-Дону) ведущим н.с., к.х.н. Анисимовой В.А.1, которые представлены следующими классами химических соединений: 1Н-бензимидазолы; N9-замещенные имидазо[1,2-a]бенз-имидазолы; N1-замещенные имидазо[1,2-a]бензимидазолы; N9-замещенные 2,3-ди-гидроимидазо[1,2-a]бензимидазолы, N1-замещенные 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бенз-имидазолы; N1,N9-замещенные 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазолы; 2,3,4,10-тетрагидропиримидо[1,2a]бензимидазолы; пиразоло[1,5-a]бензимидазолы.

В экспериментах in vitro и in vivo использовались морфина гидрохлорид (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия), буторфанола тартрат («ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия), U50,488 («SIGMA», США), норбиналторфимин (norBNI) («SIGMA», США), налоксон (ОАО «Московская фармацевтическая фабрика», Россия), формалин («Биомед», Россия), уксусная кислота («Реахимсервис», Россия), галоперидол («Gedeon Richter», Венгрия), апоморфина гидрохлорид («ICN Biomedical», США), 5-гидрокситриптофан (5-ГТФ) («Sigma», США), L-3,4-диоксифенилаланин (L-ДОФА) («Sigma», США), клофелин («Биомед», Россия), резерпин («Sigma», США), ареколин («Sigma», США), никотин («Sigma», США), пикротоксин («ICN Biomedical», США).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.