WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

Церебропротекторные свойства композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами при нарушениях мозгового кровообращения

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

куркин денис ВЛАДИМИРОВИЧ

Церебропротекторные свойства композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами при нарушениях мозгового кровообращения

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

ВОЛГОГРАД 2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель: Тюренков Иван Николаевич член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук
Официальные оппоненты: Мирзоян Рубен Симонович доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией фармакологии цереброваскулярных расстройств ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, заслуженный деятель науки РФ
Ганичева Людмила Михайловна доктор фармацевтических наук, заведующая кафедрой Управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения фармацевтического факультета ВолгГМУ
Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится « ____ » февраля 2013 г. в __________ часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан «_____» января 2013 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

д.б.н., профессор Л.И. Бугаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Острые нарушения мозгового кровообращения (НМК), как и несколько десятилетий назад, по сей день являются одной из самых распространенных причин смертности и инвалидизации людей всего мира, вне зависимости от региона проживания и социального уровня (Суслина З.А., 2009, 2011; Яхно Н.Н., 2010; Домашенко М.А., Танашян М.М., 2012; Скворцова В.И., 2012; Kuroiwa Т., Bonnekoh P., Hossmann K., 2008). Несмотря на многолетнюю историю изучения проблемы цереброваскулярной недостаточности, изучения различных аспектов этиопатогенеза, разработки и внедрения обширной номенклатуры средств коррекции НМК и терапевтических стратегий ведения пациентов с этой группой заболеваний, нельзя сказать, что ишемический инсульт успешно лечится. В связи с этим, представляется очевидной потребность в поиске и разработке новых эффективных церебропротекторных средств, которые могли бы улучшить прогноз заболевания, предупреждать развитие нейродегенеративных процессов мозга, улучшать качество жизни пациентов. При этом создаваемые препараты должны обладать низкой токсичностью, хорошим профилем переносимости и являться безопасными для пациентов при длительном применении.

С этой точки зрения несомненный интерес представляют соединения, созданные на основе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и ее производных, которые обладают поливалентным механизмом действия и способны влиять на различные звенья патогенеза при ишемическом повреждении головного мозга (Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2011; Бородкина Л.Е., 2009; Мирзоян Р.С., 2005). Поэтому в Российском государственном педагогическом университете им. А.И. Герцена на основе фенильного производного ГАМК (фенибута) были созданы ряд новых композиций фенибута с органическими кислотами. В ряде исследований, выполненных в Волгоградском государственном медицинском университете показано, что полученные композиции обладают широким спектром нейропсихотропроной активности (Кривицкая А.Н., 2012), оказывают противосудорожное (Бородкина Л.Е., 2009), эндотелиопозитивное действие при сосудистой патологии различного генеза (экспериментальном сахарном диабете, недостаточности половых гормонов, стрессорном повреждении), что имеет особое значение при недостаточности мозгового кровотока, часто ассоциированной с эндотелиальной дисфункцией (Тюренков И.Н., Воронков А.В., Перфилова В.Н. 2011). Совокупность свойств, выявленных у композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами, в сочетании с низкой токсичностью позволяет считать целесообразным углубленное изучение их церебропротективных свойств, в сравнении с уже существующими препаратами, широко применяющимися в клинической практике в терапии и профилактике нарушений мозгового кровообращения.

Цель исследования экспериментальное обоснование применения композиций фенибута с салициловой, никотиновой и глутаминовой кислотами при неполной, преходящей и фокальной ишемии головного мозга крыс.



Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами на выживаемость животных и степень неврологического дефицита при неполной и преходящей ишемии головного мозга.
  2. Оценить влияние однократного профилактического введения различных доз исследуемых композиций с органическими кислотами на уровень мозгового кровообращения и степень гидратации мозговой ткани при неполной и преходящей церебральной ишемии.
  3. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз композиций фенибута на вазодилатирующую функцию эндотелия при неполной и преходящей ишемии головного мозга.
  4. Оценить влияние композиций фенибута с органическими кислотами на параметры мозгового кровообращения и уровень артериального давления при их профилактическом в условиях нормы и при ишемическо-реперфузинном повреждении головного мозга.
  5. Изучить влияние композиций фенибута в дозах, оказывающих наиболее выраженное церебропротективное действие, на выживаемость животных с неполной ишемией головного мозга, сопоставив их эффект с таковым оказываемым компонентами композиций в отдельности (фенибутом, салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами), препаратом сравнения кавинтон.
  6. Оценить эффективность 7-ми дневного лечебного введения композиций фенибута с органическими кислотами, их влияние на психоневрологический дефицит и мозговой кровоток при фокальной ишемии головного мозга крыс.
  7. Изучить возможный механизм церебропротективного действия исследуемых композиций при НМК: влияние на вазодилатирующую функцию эндотелия, процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореологические показатели, развитие постишемического отека мозга, антигипоксические свойства.

Научная новизна исследования

Впервые изучено церебропротективное действие трех композиций фенибута с органическими кислотами в различных дозах на моделях неполной и преходящей ишемии головного мозга.

Определена наиболее эффективная доза для церебропротективной активности композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами. Показано их выраженное защитное действие, превосходящее пикамилон, аминалон, пирацетам, фенибут и сопоставимое с таковым у кавинтона.

Проведен сравнительный анализ выживаемости животных, получавших салициловую, никотиновую, глутаминовую кислоты и композиции фенибута с ними при неполной ишемии головного мозга.

Впервые изучено влияние курсового 7-ми дневного лечебного введения композиций фенибута в наиболее эффективных дозах при фокальной ишемии, вызванной окклюзией левой средней мозговой артерии. Оценено их влияние на уровень мозгового кровотока, вазодилатирующую функцию эндотелия, психоневрологический статус животных, состояние процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореологические показатели.

Впервые показано, что композиция фенибута с салициловой кислотой, по церебропротективной активности при нарушении мозгового кровообращения превосходит его композиции с никотиновой и глутаминовой кислотами, а так же пикамилон, аминалон, фенибут, пирацетам и сопоставима по активности с кавитоном.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого Совета ВолгГМУ (Протокол № 9 от 12.05.10).

В ходе диссертационного исследования проведена сравнительная оценка церебропротективного действия различных доз композиций фенибута с салициловой, глутаминовой, никотиновой кислотами и выявлено вещество – салифен (композиция фенибута с салициловой кислотой), перспективное для разработки на его основе средства для лечения НМК.

Установлено, что композиции фенибута с салициловой и в меньшей степени с никотиновой и глутаминовой кислотами оказывают большее церебропротективное действие при НМК, чем каждый компонент композиции в отдельности.

Полученные в работе данные используются в учебном процессе на кафедре фармакологии, кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ВолгГМУ и химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (Санкт-Петербург) при целенаправленном поиске и синтезе химических соединений, обладающих церебропротективным действием.

Положения, выносимые на защиту

  1. Композиции фенибута с салициловой, глутаминовой и никотиновой кислотами повышают выживаемость животных при неполной и преходящей ишемии головного мозга, вызванной необратимой перевязкой общих сонных артерий и центробежными перегрузками в кранио-каудальном векторе, что свидетельствует об их церебропротективных свойствах.
  2. Композиции фенибута (с никотиновой, глутаминовой и в большей степени с салициловой кислотой) улучшают мозговой кровоток и вазодилатирующую функцию эндотелия мозговых сосудов в условиях экспериментальной ишемии головного мозга, снижают выраженность психоневрологических нарушений, проявляют антигипоксические свойства, уменьшают выраженность гиперкоагуляции, повышают активность ферментов антиоксидантной системы (СОД, каталаза), способствуют сглаживанию явлений гипер- и гипоперфузии в период реперфузии.
  3. Наиболее активным из изученных соединений является композиция фенибута с салициловой кислотой, которая по ряду тестов превосходит кавинтон и еще в большей мере фенибут, пирацетам, пикамилон, аминалон и является перспективной для дальнейшей разработки в качестве средства для лечения нарушений мозгового кровообращения.

Апробация работы





Материалы диссертации были представлены 2-ом, 3-ем и 4-ом Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых (Волгоград, 2010, 2011, 2012), 69-ой и 70-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2011, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 170 странице машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 147 источников, из них 116 отечественных и 31 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 29 рисунками и содержит 27 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено на 720 среднеактивных (по поведению в тесте «открытое поле «ОП») крысах-самцах линии Wistar массой 180-220 г и 240 мышах-самцах массой 18-22 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария с соблюдением всех правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ. Болезненные манипуляции и выведение животных из эксперимента проводились с использованием наркоза (хлоралгидрат 400 мг/кг).

В работе изучена церебропротективная активность композиций фенибута с органическими кислотами под лабораторными шифрами РГПУ-189 – фенибут + салициловая кислота 2:1 (в дозах 15, 30, 45 мг/кг), РГПУ-151 – фенибут + никотиновая кислота 2:1 (в дозах 25, 50, 75 мг/кг), РГПУ-152 – фенибут + глутаминовая кислота 2:1 (в дозах 25, 50, 75 мг/кг). Исследуемые композиции были получены на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия)1 На различных этапах исследования в качестве препаратов сравнения использовались: фенибут (50 мг/кг), пирацетам (800 мг/кг), пикамилон (100 мг/кг), аминалон (100 мг/кг), кавинтон (3,2 мг/кг), мексидол (100 мг/кг), натрия оксибутират (100 мг/кг), салициловая кислота (8 мг/кг), никотиновая кислота (13 мг/кг), глутаминовая кислота (13 мг/кг). Дозы органических кислот были эквивалентны их содержанию в соответствующей композиции, оказывающей наиболее выраженное церебропротективное действие. Режимы введения композиций фенибута и препаратов сравнения были следующие: 1) профилактическое внутрибрюшинное однократное (на моделях гравитационной и неполной ишемии головного мозга); 2) курсовое (7-ми дневное) внутрибрюшинное лечебное (на модели фокальной церебральной ишемии).

При проведении исследования использовались следующие модели нарушений кровоснабжения головного мозга животных:

  1. Модель неполной ишемии головного мозга, воспроизводимая путем необратимой одномоментной билатеральной окклюзией общих сонных артерий (Мирзоян Р.С., 2000). Животным под эфирным наркозом была осуществлена одномоментная двусторонняя перевязка общих сонных артерий (ОСА) с регистрацией количества выживших животных через 6, 12, 24, 48 и 72 часа после операции. Выраженность неврологического дефицита определяли по бальной шкале McGrow в модификации Ганнушкиной И.В. (1996). Оценку поведенческой активности, когнитивных и мнестической функций животных проводили в стандартных психоневрологических тестах: «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) (Воронина Т.А., 2001), «Тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) (Бондаренко Н.А., 1992), «Открытое поле» (Воронина Т.А, Островская Р.У, 2000).

2. Модель острой преходящей ишемии, вызванная гравитационной перегрузкой в кранио-каудальном векторе (ГИ), воспроизводилась с помощью специально разработанной центрифуги (Гаевый М.Д., 2000). После моделирования ишемии регистрировались те же параметры, что и описанные выше.

3. Модель преходящей ишемии головного мозга. Животным под наркозом (хлоралгидрат 400 мг/кг) производилось десятиминутное пережатие общих сонных артерий, после чего окклюзия устранялась и дальнейшее наблюдение за изменением уровня локального мозгового кровотока в бассейне средней мозговой артерии на фоне исследуемых композиций продолжалось еще в течение 60 минут.

4. Модель фокальной ишемии головного мозга у крыс путем необратимой окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) (Топчян А.В, Мирзоян Р.С., Баласанян М.Г., 1996).

Скорость локального мозгового кровотока (МК) регистрировали в теменной области головного мозга крыс (Александрин В.В., Луньшина Е.В., Мирзоян Р.С., 2001) с помощью ультразвукового допплерографа для исследования кровотока ММ-Д-К производства компании «Минимакс» (Санкт-Петербург, Россия).

Оценку вазодилатирующей функции эндотелия проводили при введении модификаторов синтеза эндогенного оксида азота (Тюренков И.Н., Воронков А.В. 2008).

Влияние исследуемых композиций фенибута на биохимические показатели в условиях фокальной ишемии оценивались:



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.