WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Фармакоэпидемиологические и генетические аспекты хронической сердечной недостаточности на фоне артериальной гипертензии

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Рыбачкова Юлия Владимировна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

Сычев Дмитрий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Батурин Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «___» июня 2013 г. в _ : _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов,1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ___ » __________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. За последние годы достигнут определенный прогресс в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). С одной стороны, это связано с успехами фармакотерапии, с другой - с внедрением в клиническую практику новых технологий, направленных на улучшение васкуляризации миокарда [Агеев Ф.Т. и соавт., 2010].

Несмотря на реальные успехи, следует признать, что проблема, к сожалению, далека от своего окончательного решения. Частота ХСН не только не снижается, а неуклонно возрастает. Существующую тенденцию, в определенной степени, можно квалифицировать как неинфекционную эпидемию со всеми вытекающими последствиями [Беленков Ю.Н. и соавт., 2008; Redfild M.M., 2002].

Распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) в РФ составляет 7% [Агеев Ф.Т. и соавт., 2006]. Клинически выраженная ХСН имеет место у 4,5% населения. Более 65% больных находятся в возрастной группе от 60 до 80 лет. Среди пациентов с ХСН I-IV ФК средняя годовая летальность превышает 6%. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [Мареев В.Ю. и соавт., 2010].

Причины сложившейся ситуации хорошо известны и связаны не только с неадекватной фармакотерапией, но и с отсутствием объективных критериев, позволяющих прогнозировать течение данной патологии. Внедрение за последние годы новых лекарственных препаратов не снижает актуальность применения эффективной и безопасной фармакотерапии в каждом конкретном случае [Петров В.И., 2011].

В настоящее время одним из прогностических критериев высокой эффективности фармакотерапии при ХСН рассматриваются генетические особенности пациента [Сычев Д.А., 2011]. Ее реализация в клинической практике, безусловно, позволит индивидуализировать выбор медикаментозной терапии и оптимизировать дозы лекарственных средств. Однако сведений о клинической значимости полиморфизмов генов при ХСН пока явно недостаточно. Существующие данные или весьма неопределенны, или противоречивы [Шилов С.Н., 2011]. Согласно имеющимся сообщениям, частота полиморфизмов отдельных генов ассоциирована с течением заболевания. Однако степень доказательности данной точки зрения в ряде случаев ставится под сомнение [Sanderson J.E. et al., 1999].

Все это свидетельствует о том, что исследования в этой области являются не только актуальными и социально значимыми, но и перспективными [Кукес В.Г., 2010]. Изучение полиморфизмов генов уже сейчас может быть полезным при разработке научно обоснованных показаний для персонализированного подхода к назначению отдельных препаратов. Изложенные моменты явились отправными для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: разработать подходы к повышению эффективности лечения больных с хронической сердечной недостаточностью с учетом встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность фармакотерапии хронической сердечной недостаточности на госпитальном и амбулаторном этапах на протяжении 5 лет.

2. Определить взаимосвязь между соблюдением стандартов терапии и течением хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить приверженность к фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в различные сроки амбулаторного периода, определить факторы, влияющие на ее уровень и качество жизни больных.



4. Оценить клиническую значимость управляемых и неуправляемых факторов, влияющих на развитие артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности на основании частоты встречаемости полиморфизмов генов.

5. Выявить полиморфизмы генов и их частоту, ассоциированные с успешностью лечения, тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности.

6. Изучить на основании методов многомерной статистики возможности прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна: впервые определены критерии успешности лечения больных с ХСН на фоне АГ с учетом различных внешних и внутренних факторов, в том числе в зависимости от соблюдения стандартов терапии. Впервые определена клиническая значимость частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786 и NOS3: 894, их гетерозигот и мутаций-гомозигот в развитии ХСН и прогрессировании ее течения. Впервые при использовании методов многомерной статистики установлено значение факторов риска, выявлены прогностически значимые полиморфизмы генов, лекарственные препараты и показатели внутрисердечной гемодинамики, влияющие на развитие и прогрессирование заболевания.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования: оценена роль фармакогенетических факторов в ответ на лекарственную терапию у пациентов с разным ее объемом в зависимости от соблюдения стандартов лечения. Выявлены основные недостатки в лечении ХСН на амбулаторном этапе за 1 год, главными из которых являются отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев.

В результате методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз ХСН. При этом ведущими являются генетические маркеры (ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ИАПФ или АРА на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля, излагались при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА, а также внедрены в лечебный процесс в клинической больнице №9, клинической больнице №2 и дорожной клинической больнице на станции Ярославль ОАО «РЖД».

Положения, выносимые на защиту:

  1. Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности на 72,1% связана с воздействием на управляемые факторы и на 27,9% ассоциирована с полиморфизмами генов, отвечающих за активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
  2. Основными недостатками в лечении хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе в течение 1 года являлись отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев; применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в низких недостаточных дозах.
  3. На основании методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз хронической сердечной недостаточности. При этом ведущими являются полиморфизмы генов (ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие гипертрофии левого желудочка, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

4. Повышение частоты полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521, AGT: 704, AGTR2: 1675, GNB3: 825, CYP11B2: -344 и NOS3: -786 ассоциировано с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности, нарушением внутрисердечной гемодинамики, наличием ишемической болезни сердца и постинфарктного кардиосклероза.

Публикации и апробация работы: по материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 в центральной печати, 6 в перечне ВАК РФ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2012), XIV международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» (г. Москва, 2011), на конференции УМНИК (г. Ярославль, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере» (г. Ярославль, 2011) и на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля.





Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 202 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 122 отечественных и 205 зарубежных научных работ; иллюстрирована 58 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования: основу работы составили клинические наблюдения и специально проведенные исследования у 335 больных с артериальной гипертензией (АГ). Среди обследованных мужчин было 139 (41,5%), женщин – 196 (58,5%). Средний возраст составил 63,9+11,4 лет. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического (амбулаторный этап за 1 год и за 5 лет) и проспективного аналитического (госпитальный этап) исследования. В соответствии с поставленными задачами все больные были разделены на 2 группы. 1 группу составили 234 больных с ХСН, 2 группу – 101 больной без ХСН. Основным критерием для выделения 2-ой группы больных явилось то, что АГ является одной из ведущих причин развития ХСН. Данная группа выступала в качестве группы контроля. Критерии включения для группы больных с ХСН: пациенты без возрастных ограничений.

Диагноз ХСН ставился на основании классификации, предложенной обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) и утвержденной Российским съездом кардиологов в 2003 году, которая предусматривает объединение существующей по настоящее время классификации стадий ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (1935) и ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964). Эти моменты явились определяющими для включения больных в данную группу. Критериями исключения для данной группы являлись больные с онкологической патологией и пороками сердца.

Диагноз АГ ставился на основании критериев, предложенных Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и ВНОК (четвертый пересмотр, 2010). Данный показатель являлся критерием включения в эту категорию больных. В качестве критериев исключения для группы контроля выступало наличие ассоциированных клинических состояний (АКС) и ХСН.

Основной причиной ХСН у 152 (64,9%) больных была ишемическая болезнь сердца (ИБС) на фоне АГ. Средняя длительность ХСН составила 11,85+10,7 лет. Средняя длительность АГ в группе с ХСН составила 16,3+8,4 года, в группе контроля 4,5+3,9 лет.

АГ в обеих группах была отягощена модифицируемыми и не- модифицируемыми факторами риска (ФР). У всех больных отягощенная наследственность по развитию сердечно-сосудистых заболеваний встречалась более чем в 56,4% случаев. В группе контроля достоверно чаще встречались такие ФР, как курение (52,5%), повышенный уровень общего холестерина (69,3%) и триглицеридов (57,4%). У больных с ХСН среди управляемых ФР преобладало нарушение толерантности к глюкозе (26,5%), в качестве неуправляемого ФР выступал возраст (80,3%).

Среди АКС в группе больных с ХСН АГ сочеталась с ИБС (стенокардией напряжения) в 64,9%, перенесенным в анамнезе острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в 11,1%, с фибрилляцией предсердий (ФП) в 40,6%, постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) в 22,2% и сахарным диабетом (СД) в 20,1% случаев. В группе контроля преобладали НРС по типу экстрасистолии. При ХСН в 51,7% случаев имело сочетание от 6 до 3 АКС.

Тяжесть состояния больных была различной. I стадия ХСН наблюдалась у 40 (17,1%), IIА стадия – у 110 (47%), IIБ стадия – у 84 (35,9%) больных. III стадии ХСН не было. 1 ФК встречался у 38 (16,2%), 2 ФК – у 38 (16,2%), 3 ФК – у 147 (62,8%), 4 ФК – у 11 (4,7%) больных. Что касается АГ, то в группе с ХСН достоверно чаще встречалась АГ 3 стадии и 3 степени, в группе контроля - АГ 1 и 2 стадии, 1 степени. Среди сопутствующей патологии при ХСН превалировали желчнокаменная болезнь (14,9%), ВБВ нижних конечностей (18,4%), БА (5,9%) и ХОБЛ (5,6%).

Выбор методов исследования определялся, с одной стороны, тяжестью состояния больных, с другой - по возможности, всесторонней оценкой возникающих при данной патологии нарушений. У всех больных проводился сбор жалоб и анамнеза, оценивался клинический статус. Анализ медицинской документации проводился с целью адекватности лечебно-диагностического процесса на госпитальном и ретроспективно на амбулаторном этапах. Ретроспективно при анализе амбулаторных карт проведен фармакоэпидемиологический анализ с использованием метода подсчета средних суточных доз (ССД). ССД определялась средней дозой препарата в течение суток на протяжении определенного промежутка времени. Кроме того, проведена оценка комплаентности пациентов к проводимой терапии. Для более объективной оценки качества жизни больных использовали шкалы RECTOR, 100 мм и 10-балльную шкалу и опросник SF-36. Биохимические методы исследования включали в себя определение в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицеридов, креатинина, глюкозы плазмы натощак, общего белка и его фракций, уровень АСТ, АЛТ, С-реактивного белка и электролитов. Для оценки степени нарушений сердечной деятельности проводилось электрокардиографическое исследование в 12 отведениях и ЭХО-КГ.

На этапе проспективного исследования методом случайной рандомизации были отобраны пациенты для проведения генетического тестирования.

Исследование полиморфизмов генов проводили в специализированной лаборатории. В результате в сыворотке крови изучены полиморфизмы генов: ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786, NOS3: 894.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.