WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

Сравнительное изучение психотропных свойств и аспектов механизмов действия нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи


чернышева юлия владимировна

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СВОЙСТВ И

АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОГЛУТАМИНА И ЕГО КОМПОЗИЦИЙ С ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук



Волгоград - 2013

Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:
Тюренков Иван Николаевич член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук
Официальные оппоненты: Решетько Ольга Вилоровна Яворский Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор, Ученый секретарь ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_____» октября 2013 года в «_______» часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан «______»_____________2013 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор биологических наук Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

По данным ВОЗ психические расстройства встречаются более чем у 450 млн. чел. и составляют 14% глобального бремени болезней, с каждым годом прослеживается тенденция роста их распространенности. Успешность лечения большинства психоневрологических заболеваний напрямую зависит от эффективности психофармакотерапии (Александровский Ю.А., 2010; Parker G., 2009). При этом многие современные психотропные средства обладают недостаточной эффективностью, большим количеством побочных эффектов, негативно сказывающихся на качестве жизни больных (Смулевич А.Б., 2013). В связи с этим, поиск и разработка таких средств остается актуальной задачей нейропсихофармакологии (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2007). Одним из перспективных путей поиска и разработки новых психотропных средств является изучение производных и структурных аналогов естественных нейромедиаторов центральной нервной системы (ЦНС), поскольку эффект психотропных препаратов реализуется за счет влияния на активность различных нейромедиаторных систем (Петров В.И., Онищенко Н.В., 2002; Петров В.И., 2003; А.А. Спасов, И.Н. Иежица, М.С. Кравченко, М.В. Харитонова, 2008).

Сотрудниками кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ВолгГМУ) совместно с химиками Российского государственного педагогического университета (РГПУ) им. А.И. Герцена получено производное возбуждающего нейромедиатора глутаминовой кислоты - гидрохлорид - фенилглутаминовой кислоты с лабораторным шифром РГПУ 135 - нейроглутамин, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием (Петров В.И., Тюренков И.Н., Багметова В.В. и др., Патент РФ № 2429834 от 23.07.2010)1. Известно, что создание комбинированных лекарственных средств в виде солей и композиций фармакологических препаратов с биологически активными органическими кислотами приводит к повышению специфической активности, уменьшению токсичности, расширению спектра действия у полученных средств по сравнению с исходными компонентами. В проведенных ранее на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ исследованиях было показано, что салициловая, янтарная и лимонная кислоты в качестве целевых добавок в составе композиций с линейными (фенибутом, мефебутом, баклофеном, толибутом) и циклическими (фенотропилом, фепироном) аналогами ГАМК способствуют повышению активности и уменьшению токсичности полученных композиций по сравнению с исходными веществами (Гречко О.Ю., 2000; Багметов М.Н., 2006; Бородкина Л.Е., 2009; Перфилова В.Н., 2009; Воронков А.В., 2011; Кривицкая А.Н., 2012; Самотруева М.А., 2012). Исходя из данной концепции, на основе нейроглутамина разработаны его композиции с органическими кислотами: лимонной, янтарной, яблочной и салициловой. Предполагалось, что данные метаболически активные кислоты в составе фармацевтических композиций могут усилить эффективность и безопасность исходного вещества. Кроме того, ранее было установлено, что -фенил-глутаминовая кислота в форме основания - трео--фенилглутаминовая кислота (РГПУ-197) проявляет психотропные эффекты, аналогичные эффектам гидрохлорида -фенилглутаминовой кислоты (Епишина В.В., 2006; Багметова В.В., Багметов М.Н., Тюренков И.Н. и др., 2012), ввиду этого, целесообразно сравнение эффективности -фенил-глутаминовой кислоты в виде гидрохлорида и в виде основания с целью выбора наиболее активной субстанции для разработки лекарственной формы.



Цель исследования - на основе сравнительного изучения психотропных свойств и аспектов механизмов действия нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами выделить соединение, перспективное для разработки на его основе нового лекарственного средства с психотропным действием.

Задачи исследования:

  1. Выполнить сравнительное изучение психотропных свойств, острой токсичности нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами: лимонной, янтарной, яблочной и салициловой, соединения РГПУ-197, также изучить зависимость нейропсихотропного действия нейроглутамина от дозы.
  2. Изучить специфическое антидепрессантное действие нейроглутамина в сравнении с известными антидепрессантами.
  3. Провести сравнительное изучение показателей острой токсичности и нейропсихотропных свойств субстанции нейроглутамина и его лекарственной формы.
  4. Определить возможность развития толерантности и синдрома отмены при длительном введении нейроглутамина самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах.
  5. Провести нейрофармакологический анализ аспектов механизмов действия нейроглутамина.

Научная новизна:

Впервые проведено сравнительное изучение нейропсихотропных свойств и острой токсичности гидрохлорида -фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, нейроглутамин) и его композиций с лимонной, янтарной, яблочной и салициловой кислотами, а также трео--фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-197); установлено, что композиция с янтарной кислотой превосходит нейроглутамин по выраженности анксиолитического, ноотропного, активирующего и нейропротекторного действия.

Впервые изучена острая токсичность нейроглутамина на 2-х видах лабораторных животных (мышах и крысах) при интрагастральном и интраперитонеальном введении с учетом гендерных различий; показано, что он относится к классу малотоксичных соединений.

Впервые изучено специфическое нейропсихотропное действие и острая токсичность нейроглутамина в лекарственной таблетированной форме.

Впервые определены терапевтически эффективные дозы нейроглутамина, установлено, что в широком диапазоне доз 13-130 мг/кг он проявляет антидепрессивные, анксиолитические и ноотропные свойства.

Впервые показано отсутствие толерантности к нейроглутамину и появления синдрома отмены после прекращения его шестимесячного введения в терапевтических и субтоксической дозах самцам и самкам крыс.

Впервые проведено углубленное изучение антидепрессантного действия нейроглутамина на модели «выученной беспомощности» в сравнении с известными антидепрессантами, показано, что нейроглутамин не уступает по эффективности имипрамину, пароксетину и венлафаксину и более активен, чем амитриптилин, флуоксетин и сертралин.

Впервые изучены аспекты механизмов действия нейроглутамина на основании анализа его химической структуры, выделены потенциальные мишени для дальнейшего изучения его механизмов действия.

Научно-практическая значимость работы

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ и утверждена на заседании Ученого совета (протокол № 7 от 14 марта 2012 года). Кроме того, диссертационная работа выполнена в рамках доклинических исследований нового лекарственного средства, разрабатываемого по государственному контракту с Минпромторгом РФ № 11411.18700.13.089 от 13.09.2011 «Доклинические исследования антидепрессантного, анксиолитического и нейропротекторного лекарственного средства на основе глутаминовой кислоты» Шифр «2.1 Нейро глутамин 2011», заключенного в рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (утвержденной постановлением правительства РФ от 17.02.2011 г. № 91).

Результаты исследования показывают перспективность целенаправленного поиска и разработки психотропных средств на основе естественных нейромедиаторов и их композиций с органическими кислотами. Нейроглутамин является перспективным для дальнейшей разработки на его основе средства с антидепрессантным, анксиолитическим, ноотропным, нейропротекторным и активирующим действием.





Результаты исследования используются в учебном процессе, а также в научно-исследовательской работе кафедр фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ. Полученные данные используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург), Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ВолгГМУ для проведения дальнейшего целенаправленного поиска веществ с психотропным действием в ряду новых производных нейроактивных аминокислот и их композиций с органическими кислотами.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Перспективным путем поиска новых высокоэффективных и безопасных психотропных лекарственных средств является создание структурных аналогов естественного нейромедиатора ЦНС – глутаминовой кислоты, а также фармацевтических композиций на их основе с включением в качестве целевых добавок биологически активных органических кислот.
  2. Органические кислоты, включенные в состав разработанных композиций в качестве целевых добавок, не влияют на спектр нейропсихотропной активности действующего вещества, но изменяют степень выраженности его эффектов. Так, включение в состав композиций янтарной кислоты (РГПУ-223) сопровождается повышением его анксиолитического, ноотропного, активирующего и нейропротекторного действия; яблочной (РГПУ-233) и салициловой (РГПУ-234) кислот - уменьшением выраженности антидепрессивного и анксиолитического эффектов нейроглутамина; лимонная кислота (РГПУ-222) не оказывает существенного влияния на выраженность фармакологических эффектов нейроглутамина.
  3. Токсичность комбинированных средств на основе композиций нейроглутамина и органических кислот меньше, чем у исходного соединения, при этом как нейроглутамин, так и его композиции с органическими кислотами относятся к классу малотоксичных.
  4. Лекарственная форма нейроглутамина в виде таблеток, полученных с использованием в качестве вспомогательных веществ полипласдона XL-10, кальция фосфорнокислого двузамещенного и кальция стеариновокислого обладает аналогичными субстанции токсичностью, спектром и выраженностью нейропсихотропных эффектов.
  5. Длительное 6-месячное введение нейроглутамина самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах не вызывает развития толерантности и синдрома отмены после его прекращения.
  6. Нейроглутамин оказывает антидепрессантное действие на модели «выученной беспомощности» более выраженное, чем у амитриптилина, флуоксетина и сертралина, сопоставимое с действием имипрамина, пароксетина и венлафаксина.
  7. В результате изучения аспектов механизмов действия нейроглутамина, основанного на анализе его химической структуры, выделены нейромедиаторные системы, через которые реализуются его эффекты: дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергическая.

Личный вклад автора

При непосредственном участии автора были проведены все экспериментальные исследования, представленные в данной работе, а также анализ полученных данных, их статистическая обработка и описание результатов исследования. Автором был проведен анализ литературы по теме диссертационной работы. При участии автора по материалам диссертации подготовлены публикации.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 70-ой (диплом I степени среди молодых ученых) открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2012); IV съезде фармакологов России (Казань, 2012); IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием (Волгоград, 2012).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, научно-практические рекомендации, список литературы, содержащий 215 источников, из них 126 отечественных и 89 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 61 рисунком и содержит 28 таблиц, 1 схему, 2 приложения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.