WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |

Психотропные свойства и аспекты механизмов действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи



Багметова Виктория владимировна

психотропные свойства и аспекты механизмов

действия новых производных гамма-аминомасляной

и глутаминовой кислот


14.03.06 фармакология, клиническая фармакология



Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук





Волгоград, 2013

Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:
Тюренков Иван Николаевич член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Официальные оппоненты: Воронина Татьяна Александровна Резников Константин Михайлович Решетько Ольга Вилоровна ЗДН РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией психофармакологии ФБГУ НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_____» декабря 2013 года в «_________» часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан «______»_____________2013 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор биологических наук Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

На сегодняшний день социальная, экономическая, геополитическая нестабильность, информационная перегрузка, высокий темп жизни в совокупности создают условия хронического мультифакторного стресса, снижают адаптационные возможности, что ведет к невротизации населения и росту распространенности психической патологии, успешность лечения которой во многом зависит от эффективности психофармакотерапии (Александровский Ю.А., 2010; Программа ВОЗ по заполнению пробелов в области охраны психического здоровья, 2010; Информационный бюллетень ВОЗ № 220, № 369, 2010, 2012; Заболеваемость психическими расстройствами в субъектах РФ. (кроме заболеваний, связанных с употреблением психоактивных веществ) ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ», 2011). Мировое потребление психотропных средств за последние 20 лет увеличилось более чем в 5 раз. На Российском фармацевтическом рынке доминируют психотропные препараты зарубежных фармацевтических компаний. Отечественные производители выпускают преимущественно дженерики, обновление ассортимента идет в основном за счет появления синонимов известных средств и не вносит качественных изменений в эффективность психофармакотерапии (Уварова Ю., 2011). Многие современные психотропные средства обладают недостаточной эффективностью, большим количеством побочных эффектов, негативно влияющих на качество жизни больных (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б., 2008; Смулевич А.Б., 2013). В связи с этим, поиск и разработка новых оригинальных отечественных психотропных средств с высокой эффективностью и лекарственной безопасностью являются актуальными задачами нейропсихофармакологии (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2007).

Перспективным путем поиска и разработки новых психотропных средств является изучение структурных аналогов естественных нейромедиаторов и метаболитов нервной системы, поскольку эффекты психотропных средств реализуются за счет влияния на системы нейромедиаторов и метаболизм мозга (Петров В.И., Онищенко Н.В., 2002; Петров В.И., 2003; Семьянов А.В., 2003; Спасов А.А., Иежица И.Н., Кравченко М.С., Харитонова М.В., 2008; Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R., 2011). Ведущую регуляторную роль в ЦНС играют тормозный нейромедиатор гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и возбуждающий - глутаминовая кислота, которые поддерживают баланс возбуждения и торможения, присутствуют во всех структурах ЦНС, помимо нейромедиаторного, оказывают мультифункциональное нейрометаболическое действие, однако в силу ряда своих биохимических и физико-химических свойств имеют низкую биодоступность и терапевтическую эффективность (Семьянов А.В., 2003; Лоскутова Л.В., Костюнина Н.В., 2009; Архипов В.И., Капралова М.В., 2011). Показано, что модификация химической структуры данных нейромедиаторов и их структурных аналогов, являющихся уже известными лекарственными средствами, путем введения различных заместителей, а также разработка на их основе солей и композиций с органическими метаболически активными кислотами приводит к получению фармакологических средств с более высокими биодоступностью, активностью, широтой терапевтического действия, с более низкой токсичностью, чем у исходных соединений (Гречко О.Ю., 2000; Воронков А.В., 2003, 2011; Багметов М.Н., 2006; Гарибова Т.Л., Воронина Т.А., Литвинова С.А. и др. 2007; Тюренков И.Н. и др. 2007, 2010, 2012; Бородкина Л.Е., 2009; Перфилова В.Н., 2009; Якимук П.В.,. Стовбун С.В, Литвин А.А., 2011; Самотруева М.А., 2012; Куркин Д.В., 2013). Ввиду этого, представлялось актуальным изучение психотропных свойств и аспектов механизмов действия новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты с целью возможного создания новых высокоэффективных нейропсихотропных средств.



Цель исследования - поиск и разработка на основе структурных аналогов гамма-аминомасляной и глутаминовой нейромедиаторных аминокислот новых психотропных средств с поливалентным действием, низкой токсичностью и потенциально высокой лекарственной безопасностью, анализ аспектов механизма их действия.

Задачи исследования:

  1. Провести скрининговый отбор соединений c выраженной нейропсихотропной активностью в рядах производных ГАМК и глутаминовой кислоты с гетероциклическими и ароматическими заместителями в бета-положении, солей и композиций фенибута, фенотропила и нейроглутама с органическими нейрометаболически активными кислотами, полифункционально замещенных производных фенотропила.
  2. Изучить острую токсичность наиболее активных соединений на двух видах лабораторных животных с использованием двух предполагаемых путей введения и учетом гендерных различий.
  3. Определить диапазон терапевтически эффективных доз новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты с наиболее выраженным нейропсихотропным действием.
  4. Сравнить эффективность наиболее активных соединений и применяемых в клинике препаратов аналогичного спектра действия.
  5. Изучить гендерные аспекты психотропного действия, возможность развития толерантности и синдрома отмены после длительного введения наиболее активных соединений самцам и самкам крыс в терапевтических и субтоксической дозах.
  6. Провести изучение эффективности, характера и направленности действия наиболее активного соединения в зависимости от возраста.
  7. Изучить механизмы действия наиболее активного соединения с использованием компьютерного PASS-прогноза, а также методов нейрофармакологического анализа in vivo путем определения влияния на эффекты агонистов и антагонистов основных медиаторных систем, а также на поведение инбредных мышей с альтернативными фенотипами эмоционально-стрессовой реакции; нейрохимического анализа влияния на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга и радиолигандного анализа связывания с рецепторами мозга крыс: NMDA, Д2, 5НТ2, ГАМК-А, ГАМК-Б; нейрофизиологического анализа влияния на трансмембранные ионные токи и внутриклеточные потенциалы нейронов.
  8. Обосновать перспективность разработки новых нейропсихотропных средств с поливалентным действием, низкой токсичностью и потенциально высокой лекарственной безопасностью на основе структурных аналогов ГАМК и глутаминовой кислоты, а также их солей и композиций с метаболически активными органическими кислотами.

Научная новизна:

Впервые проведен целенаправленный поиск веществ с нейропсихотропным действием среди 35 новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты: с гетероциклическими и ароматическими заместителями в бета-положении, солей и композиций фенибута, фенотропила и нейроглутама с органическими метаболически активными кислотами, полифункционально замещенных производных фенотропила, в результате которого выделены вещества с высокой нейропсихотропной активностью, низкой токсичностью, не вызывающие развития толерантности и синдрома отмены при длительном применении, обладающие потенциально высокой лекарственной безопасностью перспективные для разработки на их основе нейропсихотропных средств: соединение РГПУ-147 (цитрат 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, цитрокард), обладающее выраженным ноотропным, нейропротекторным и анксиолитическим действием, активирующими, антиагрессивными, анальгетическими свойствами, повышающее физическую работоспособность, а также соединение РГПУ-135 (гидрохлорид бета-фенилглутаминовой кислоты, нейроглутам), проявляющее выраженную антидепрессантную и анксиолитическую активность, ноотропные, нейропротекторные, активирующие и антиагрессивные свойства, повышающее физическую работоспособность.





Впервые изучена острая токсичность соединений РГПУ-147 и РГПУ-135 на двух видах лабораторных животных (мышах и крысах) с использованием двух предполагаемых путей введения и учетом гендерных различий, установлено что данные соединения согласно классификации И.В. Саноцкого (1970) относятся к классу малотоксичных.

Впервые изучена зависимость нейропсихотропного действия цитрокарда и нейроглутама от дозы, определен диапазон терапевтически эффективных доз. Установлено, что ноотропный и анксиолитический эффекты цитрокарда как при интраперитонеальном, так и интрагастральном введении наиболее выражены в интервале доз 1/30 – 1/100 от LD50. Нейроглутам при интрагастральном введении в широком диапазоне доз 1/60 - 1/600 от LD50 проявляет антидепрессивное, анксиолитическое и ноотропное действие.

Впервые показано отсутствие толерантности к цитрокарду и нейроглутаму, а также отсутствие синдрома отмены после прекращения их шестимесячного введения в терапевтических дозах самцам и самкам крыс.

Впервые рассмотрены гендерные и возрастные особенности нейропсихотропного действия нейроглутама, проведено углубленное изучение его специфического антидепрессантного действия на модели «выученной беспомощности» в сравнении с известными антидепрессантами. Показано, что нейроглутам проявляет антидепрессивное, анксиолитическое и ноотропное действие в равной степени у самцов и самок крыс преимущественно среднего возраста (4-месячных) и менее эффективен у старых крыс (18-месячных).

Впервые изучены возможные механизмы фармакологического действия нейроглутама с использованием компьютерного PASS-прогноза, а также методов нейрофармакологического, нейрохимического, нейрофизиологического анализа. Показано, что в основе нейропсихотропного действия нейроглутама лежат: стимуляция дофамин- и серотонинергической нейропередачи без прямого связывания с Д2- и 5НТ2-рецепторами, модулирующее влияние на трансмембранные ионные токи и внутриклеточные потенциалы нейронов.

Научно-практическая значимость работы

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей (ФУВ) ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (ВолгГМУ) и утверждена на заседании Ученого совета (Протокол №3 от 09 ноября 2011 года). Ряд экспериментальных серий проведен в ходе выполнения работ по коммерческому договору с ОАО «Щелковский витаминный завод» № 09 ОИПР/2007 от 19.01.2007 «Доклинические исследования вещества соль 4-амино-3-фенилбутановой кислоты и лекарственное средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью». Часть диссертации выполнена в рамках доклинических исследований нового психотропного средства, разрабатываемого по государственному контракту с Минпромторгом РФ № 11411.18700.13.089 от 13.09.2011 на выполнение научно-исследовательской и опытно-конструкторской работы (НИОКР) «Доклинические исследования антидепрессантного, анксиолитического и нейропротекторного лекарственного средства на основе глутаминовой кислоты» Шифр «2.1 Нейро глутамин 2011», заключенному в рамках Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (утвержденной постановлением правительства РФ от 17.02.2011 г. № 91).

Теоретически и экспериментально обоснована перспективность целенаправленного поиска и разработки психотропных средств с поливалентным действием, низкой токсичностью и потенциально высокой лекарственной безопасностью на основе структурных аналогов естественных нейромедиаторов ЦНС – ГАМК и глутаминовой кислоты.

В ходе выполнения диссертационного исследования выделены активные вещества с психотропным действием, на основе которых планируется или ведется разработка оригинальных отечественных нейропсихотропных средств. На основе соединения РГПУ-87 планируется разработка средства с антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием (Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Остроглядов Е.С. и др. патент RUS 2437659 от 12.11.2010); на основе соединения РГПУ-207 планируется разработка средства с ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью (Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Остроглядов Е.С. и др. патент RUS 2440981 от 12.11.2010); на основе соединения РГПУ-147 разрабатывается средство с антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью (Берестовицкая В.М., Васильева О.С., Новиков Б.М. и др., патент RUS 2216322 от 28.02.2002), анксиолитическим, церебропротекторным действием, снижающее влечение к алкоголю (Тюренков И.Н., В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, патент RUS № 2393855 от 29.12.2008). На основе соединения РГПУ-135 (нейроглутам) разрабатывается средство с антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и ноотропным действием (Петров В.И., Тюренков И.Н., Багметова В.В. и др. патент RUS 2429834 от 23.07.2010, государственный контракт с Минпромторгом РФ № 11411.18700.13.089 от 13.09.2011 г). По материалам настоящей работы получено 3 патента Российской Федерации на изобретения.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 13 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.