WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

Фармакотерапиянарушений высшей нервной деятельности придисбалансе эстрогенов (экспериментальноеисследование)

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ФЕДОТОВА

Юлия Олеговна

ФАРМАКОТЕРАПИЯНАРУШЕНИЙ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРИДИСБАЛАНСЕ ЭСТРОГЕНОВ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.25 – фармакология,клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации насоискание ученой степени

доктора биологичесикхнаук

Волгоград - 2008 г.

Работа выполнена вОтделе нейрофармакологии им. С.В. АничковаГУ Научно-исследовательский институтэкспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург)

Научныйконсультант:Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Сапронов Николай Сергеевич

Официальныеоппоненты:Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Игнатов Юрий Дмитриевич

доктор биологических наук, профессор

Хоронько ВладимирВладиленович

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Воронина Татьяна Александровна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им.

С.М. Кирова (Санкт-Петербург)

Защита состоится «___»_____________ 2008 г. в_____ часов на заседании Диссертационногосовета Д 208.008.02ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинскийуниверситет Росздрава»(400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д.1.

С диссертацией можноознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградскийгосударственный медицинский университетРосздрава»

Автореферат разослан«___» _____________ 2008 г.

Ученый секретарьдиссертационного совета

доктор медицинских наук,профессорА.Р. Бабаева

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.В последнее время накоплен большой объемэкспериментальных данных,свидетельствующих о роли половыхстероидов не только в репродуктивномповедении, но и в модулирующем влиянии надругие, не связанные с половым, формыповедения (McEwen, Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999).Действительно, исследования последних летубедительно показали, что мозг гораздоболее чувствителен к действию половыхстероидов, чем предполагалось ранее (Falkensteinet al., 2000; McEwen, 2001). Установлено,что эстрогены проявляютконтролирующее влияние на пренатальный иранний постнатальный периоды развитияголовного мозга, а также в течение всейжизни при различных нарушениях вгипофизарно-овариальной системе (Vries, 2004).Органами-мишенями для эстрогенов являютсяпередний мозг, гипоталамус, гиппокамп иядра шва мозга (McEwen, 2001).

При этом,гормональные сдвиги, обусловленныеаномальным функционированиемгипоталамо-гипофизарно-овариальнойсистемы, глубоко изменяют высшую нервнуюдеятельность (McEwen, Alves,1999; McEwen, 2001).Кроме того, исследования последних летпоказывают, что эстрогены оказывают многогранное влияние навзаимодействие различныхнейромедиаторных систем между собой(McEwen, Alves, 1999;McEwen, 2001, 2002; Бабичев, 2005). Это взаимодействиеосуществляется посредством геномного инегеномного механизмов действияэстрогенов (McEwen, 2001). Доказано влияниеэстрогенов за счет обоих механизмовдействия на следующие нейромедиаторныесистемы: норадренергическую,ацетилхолинергическую,серотонинергическую, дофаминергическую,ГАМКергическую и опиоидергическую (McEwen,Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999). Такоемножественное влияние эстрогенов намедиаторную нейропередачу в головноммозге позволяет предполагать их участие впатофизиологических механизмах целогоряда когнитивных и психическихрасстройств (Lindamer et al., 1999; Sherwin, 2000, 2005; Amin,Epperson, 2005). Не случайно, чтокогнитивные и нервно-психическиерасстройства чаще встречаются у женщин посравнению с мужчинами (Amin, Epperson, 2005).

Длякоррекции обмена веществ при возникающихгормональных сдвигах вгипофизарно-овариальной системе у женщин,как правило, назначают стандартнуюзаместительную гормонотерапию. При этом,положительный результат нередкосопровождается рядом побочных явлений,весьма губительных для отдельныхпациенток.Так, длительное применениеэстрогенсодержащих препаратов в качествезаместительной терапии в большинствеслучаев приводит к резким нарушениям всердечно-сосудистой и гепатобилиарнойсистемах, а также к появлениюновообразований (Cметник, 2003; Wang-Cheng, Rosenfeld,2003). Следует отметить, что в эти схемылечения не входит оптимальнаянормализация мнестических процессовпациента, а сведения о какой-либофармакологической коррекции нарушенийвысших функций мозга при патологическомфункционировании гипофизарно-овариальнойсистемы, кроме заместительнойгормональной терапии, отсутствуют.

Принимаяво внимание многомерность влиянияэстрогенов на ЦНС, а также широкий спектрвоздействия эстрогенов на функциональнуюактивность нейромедиаторных систем,особенно важным представляется вопрос обизучении роли эстрогенов в реализацииэффектов различных фармакологическихнейротропных веществ, действующих нанейромедиаторные рецепторы. Анализ данныхлитературы показывает, что эстрогены могутоказывать существенное влияние наразвитие эффектов лекарственных веществкак при остром, так и при хроническомприменении препаратов (Арушанян, 2005).Следовательно, детализация эффектовнейротропных препаратов при дисбалансеэстрогенов является необходимым условиемкак для поиска оптимальных подходов к терапии, так и дляразработки новых лекарственныхпрепаратов. Кроме того, установлено, чтовведение 17b-эстрадиола в очень низких дозах,обеспечивающих уровень эстрадиола в крови,близкий к физиологическому, выраженноулучшает когнитивные процессы уовариоэктомированных крыс приисследовании в различных поведенчеcкихтестах по сравнению с введением другихпрепаратов эстрогенов в высоких дозах (Wiseet al., 2005).



В связи сэтим, разработка новых подходовфармакокоррекции, при которыхиспользуемые различные нейротропныепрепараты или их комбинация с эстрогенамив минимальных дозах прямо илиопосредованно модулируют функциональнуюактивность нейромедиаторных илигормональных систем, приводя к улучшениюили полной нормализации процессов высшейнервной деятельности мозга, являетсяактуальной.

Целью настоящей работы являлосьизучение возможности фармакологическойкоррекции нарушений высшей нервнойдеятельности мозга в условиях аномальногофункционирования гипофизарно-овариальнойсистемы, а также в ключевые периодыполового цикла у самок крыс, с помощьюсочетанного введения нейротропных веществи гормонального агента в низкихдозах.

Задачи исследования:

1. Оценить эффектынизкого или высокого уровня эндогенныхэстрогенов, тотального дефицитаэндогенных эстрогенов и экзогенноговведения 17-эстрадиола на мнестическиепроцессы, уровень половых гормонов в крови,обмен моноаминов и экспрессию геноврецепторов в структурах головного мозга усамок крыс.

2. Провестисравнительный анализ влияниясеротонинотропных, дофаминотропных ихолинотропных веществ в низких дозах наусловнорефлекторную деятельность иэмоциональные формы поведения,гормональный и нейромедиаторный статус, атакже экспрессию генов рецепторов вголовном мозге в условиях физиологическихколебаний уровня эндогенных эстрогенов унормально циклирующих самок.

3. Приэкспериментальном дефиците эстрогеновпровести сравнительное изучение действиясеротонинотропных, дофаминотропных ихолинотропных веществ, введенныхизолированно или в комбинации с 17-эстрадиолом вминимальных дозах, на поведенческий,гормональный и нейромедиаторный статус, атакже на экспрессию генов рецепторов вголовном мозге.

Научная новизна. Проведенное исследованиепозволило уточнить характервзаимодействия моноаминергических ихолинергической систем сгипоталамо-гипофизарно-овариальнойсистемой, нарушения которых определяютразвитие когнитивных расстройств прианомальном функционировании указаннойгормональной системы. Впервые проведенокомплексное сравнительное изучение ролинейромедиаторных систем в патогенезеразвития нарушений высшей нервнойдеятельности в условиях естественногоколебания уровня эстрогенов в крови втечение полового цикла и приэкспериментально созданном дефицитеэстрогенов у самок крыс. Обоснован новыйподход к фармакотерапии когнитивныхнарушений при дисбалансе эстрогенов,который заключается в минимизации дознейротропных препаратов и 17-эстрадиола при ихкомбинированном использовании.

Впроцессе исследования было впервыеустановлено, что:

1/ стимуляция 5-ГТ1А-подтипа илиблокада 5-ГТ2А/2С-подтипа серотониновых рецепторовкорректирует мнестические процессы у ОЭсамок и ОЭ самок, получавших 17-эстрадиол;

2/ стимуляция Д1-типа или Д2-типа дофаминовыхрецепторов нормализует высшую нервнуюдеятельность и уменьшает выраженностьтревожного поведения у ОЭ самок и ОЭ самок,получавших 17-эстрадиол;

3/ блокада Д2-типа дофаминовыхрецепторов восстанавливает мнестическийстатус и оказывает антидепрессивныйэффект у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших17-эстрадиол;

4/ повышение уровняацетилхолина, стимуляция М- или блокадаН-холинорецепторов корректируетусловнорефлекторную память у ОЭ самок и ОЭсамок, получавших 17-эстрадиол;

5/ блокада 5-ГТ1А-подтипасеротониновых рецепторов или Д1-типа дофаминовыхрецепторов нарушает мнестические функциимозга у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших17-эстрадиол.

Приоритетный характер носят полученные вработе данные об эффектахсеротонинотропных, дофаминотропных ихолинотропных веществ в низких дозах нагормональный статус, обмен моноаминов иэкспрессию генов рецепторовнейромедиаторов и рецептора 17-эстрадиола вструктурах головного мозга, вовлеченных вмеханизмы реализации высших функциймозга.

Научно-практическоезначение работы. Представленная работа, посвященнаяанализу важнейшего аспекта проблемывзаимодействия нейромедиаторных игормональной овариальной систем придисбалансе эстрогенов в патогенеземнестических расстройств, носитфундаментальный характер. Основноетеоретическое значение работы состоит враскрытии нейро-эндокринныхвзаимодействий, включающих модуляциюгормонального статуса, обмена биогенныхаминов и экспрессии генов рецепторовнейромедиаторов и 17-эстрадиола. Полученные в работеданные позволяют говорить о существованииконкурентных или синергичныхвзаимоотношений в ряде случаев междуэстрогенами и нейромедиаторами в контролевысшей нервной деятельности при дефицитеэстрогенов в эксперименте.

Вместе стем, проведенное исследование создаетэкспериментальный базис для разработки ивнедрения новых подходов к фармакотерапиикогнитивных расстройств при дефицитеэстрогенов в клинической практике.Предложен способ лечения нарушениймнестических функций при гипоэстрогенномсиндроме (патент № 2268726). Полученные вработе результаты могут быть использованыи в разработке новых подходов длякоррекции гормонального статуса приразличных эндокринных патологиях,сопровождающихся дисфункциейгипофизарно-овариальной системы.

Результаты исследования способствуютвыбору оптимальной терапии конитивныхрасстройств при дефиците эстрогенов сучетом всех негативных и позитивныхэффектов монотерапии нейротропнымивеществами в низких дозах иликомбинированной терапии нейротропнымипрепаратами совместно с 17-эстрадиолом внизкой дозе и создают необходимые условиядля разработки специальных гендерных схемназначения веществ с целью повышения ихэффективности и ограничения побочныхреакций.





Проведенный в работе анализ эффектовкомбинированной терапии нейротропнымивеществами с 17-эстрадиолом открывает перспективыдля создания новых фармакологическихпрепаратов, сочетающих в себе одновременногормональной и нейромедиаторный агенты. Наоснове экспериментальных данных могутбыть предложены новые подходы к применениюнейротропных средств и/или их комбинациийс гормональными препаратами дляэффективной фармакокоррекции расстройстввысших функций мозга при дисбалансеэстрогенов в организме.

Основные положения, выносимые назащиту:

  1. Направленность фармакологическихэффектов нейротропных веществ, введенныхизолированно или в комбинации с 17-эстрадиолом внизкой дозе, зависит от типа расстройстввысших функций мозга и функциональногосостояния гипофизарно-овариальнойсистемы.
  2. При выборе оптимальной схемыфармакокоррекции мнестических нарушенийпри дисфункции гипофизарно-овариальнойсистемы в эксперименте следует учитыватьгормональный фон и тип патологии высшейнервной деятельности.
  3. Фармакологические воздействия нахолинергическую, дофаминергическую илисеротонинергическую системы могутпотенцировать или ингибироватьповеденческие эффекты экзогенновведенного 17-эстрадиола в зависимости отстимуляции или блокирования типанейромедиаторных рецепторов.
  4. Использование холинотропныхвеществ, активирующих М-холинореактивныеструктуры или блокирующихН-холинореактивные структуры головногомозга, оказывает универсальноекорректирующее влияние при нарушенияхвысшей нервной деятельности независимо отгормонального статуса самок крыс.
  5. Нормализация эмоциональных формповедения при применении нейротропныхсредств, стимулирующих 5-ГТ1А-подтипсеротониновых рецепторов или блокирующих5-ГТ2А/2C-подтипсеротониновых рецепторов, недетерминируется состояниемгипофизарно-овариальной системы.
  6. Позитивные эффектыдофаминотропных веществ на мнестическиепроцессы и тревожно-депрессивноеповедение зависят от гормональногостатуса и характера нарушений высшихфункций головного мозга.

Личный вклад автора.Автором лично проведены всеопыты с использованием различныхповеденческих методик, выполненыбиохимические исследования по определениюуровня тропных и периферических половыхгормонов в крови in vitro иоценке обменабиогенных аминов в структурах головногомозга. Часть исследований, посвященныхизучению экспрессии генов рецепторов вразных образованиях головного мозга,проделана совместно с Н.А. Платоновой, Н.В.Цымбаленко и Л.В. Пучковой (Отделмолекулярной генетики ГУ НИИЭМРАМН).

Апробация работы.Результаты работыдокладывались на различных международныхи всероссийских конгрессах и конференциях.Из числа важнейших форумов, на которых былипредставлены материалы диссертации,следует отметить: Пленум правленияРоссийского научного обществафармакологов «Фармакология и современнаямедицина» (Санкт-Петербург,1999); 1-ый, 2-ой и

3-ийРегиональныеконгрессыМеждународного обществапсихонейроэндокринологов(Санкт-Петербург, 2001; Бухарест, Румыния, 2002; Капподокия, Турция,2004); 33-ий и 35-ыйЕжегодные конгрессы Международногообщества психонейроэндокринологов (Пиза,Италия, 2003; Глазго, Шотландия, 2004); 2-ой Съезд Российского обществафармакологов (Москва, 2003); Всероссийскаяконференция с международным участием«Нейроэндокринология – 2003»(Санкт-Петербург, 2003); 1-ый Международныйэкологический форум (Санкт-Петербург, 2003);24-ый конгресс Международной коллегиинейропсихофармакологии (Париж, Франция,2004); Региональный конгресс Международнойколлегии нейропсихофармакологии (Брно,Чехия, 2004); 17-ый, 18-ый и20-ый конгрессы Европейскойколлегии нейропсихофармакологии(Стокгольм, Швеция, 2004;Амстердам, Нидерланды,2005; Вена,Австрия, 2007); 8-ойРегиональный конгресс Европейскойколлегии нейропсихофармакологии (Москва,2005); 8-ой Всемирный конгресс биологическойпсихиатрии, (Вена, Австрия, 2005); 3-ий Съездфармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), атакже на научных заседаниях отделанейрофармакологии НИИЭМ РАМН(Санкт-Петербург (2004 – 2007гг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53работы, из них 22 статьи в центральныхотечественных и зарубежных реферируемыхжурналах.

Структура и объемдиссертации. Диссертацияизложена на 342страницах машинописного текста, включая 36 таблиц и 83рисунка. Диссертация содержит разделы«Введение», «Обзор литературы», «Материалыи методы исследования», «Результаты»,«Обсуждение результатов» и «Выводы».Список литературы насчитывает 344источника, из них 28 работ на русском языке,316 на иностранном.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ

Работавыполнена на 3800 половозрелых cамках крыслинии Вистар массой 180-200 г, получаемых изпитомника «Рапполово». Все исследованияпроводились в утренние часы (10.00 13.00). Длявыполнения каждой методики крыс разделялина группы по 8-10 особей в каждой.

Операция удаления яичников. Операционное вмешательствоосуществляли с соблюдением правиласептики. В качестве наркоза использовалидиэтиловый эфир. Методические особенностии детали операции подробно описаны у Я. Д.Киршенблата (1969). Отсутствие эстральногоцикла у самок подтверждали анализомвлагалищных мазков в течение 4-х дней доначала эксперимента.

Цитологический метод определениястадии полового цикла у самок. Для анализа влиянияразного уровня эндогенных эстрогенов намибыли выбраны три наиболее характерные фазыполового цикла: диэструс, проэструс иэструс (Розен, 1994). Определение фаз половогоцикла (диэструс, проэструс, эструс) уинтактных крыс проводили с использованиемхарактерных морфологических признаков помазкам согласно описанию у Я. Д.Киршенблата (1969).

Вещества



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.