WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ФЕДОРОВА Елена Юрьевна

Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование

хронотерапии артериальной гипертонии

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В.М. Горбунов

Научный консультант:

кандидат биологических наук В.Г. Белолипецкая

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ю.В. Котовская

доктор медицинских наук,

профессор В.П. Жердев

Ведущая организация:

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится  « »___________2010г в ____ на заседании Совета  по  защите  докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины (101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины

Автореферат разослан « » 2010г

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук Н.В. Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АГ – артериальная гипертония

АГП – антигипертензивные препараты

АГТ – антигипертензивная терапия

АД – артериальное давление

АД24 – суточное АД

АДв – вечернее АД

АДд – дневное АД

АДкл – клиническое АД

АДн – ночное АД

АДу – утреннее АД

АК – антагонисты кальция

ВАР – вариабельность

ВУП – величина утреннего подъема

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД – диастолическое АД

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента

ИМ – инфаркт миокарда

ИС – индекс сглаживания

МИ – мозговой инсульт

нед – недели

ПАД – пульсовое АД

ПЭ – побочный эффект

САД – систолическое АД

СКАД – самоконтроль АД

СМАД – суточное мониторирование АД

СНС (АД) – степень ночного снижения (АД)

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ст – степень

сут – сутки

ФКИ– фармакокинетическое исследование

ч – часы

ЧСС – частота сердечных сокращений

acr – акрофаза

amp – амплитуда

Сmax – максимальная концентрация

CODAS – chronotherapeutic oral drug absorbtion system

COER – controlled–onset extended-release

GITS – gastrointestinal therapeutic system

НОРЕ – Heart Outcomes Prevention Evaluation

М±m – среднее и его стандартная ошибка

MAPEC – Monitarization Ambulatoria de la Presion Arterial y Eventos Cardiovasculares

max – максимум

min – минимум

T – время

Т1/2 – период полувыведения

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. АГ является одним из наиболее часто встречающихся ССЗ. По данным ГНИЦ ПМ, распространенность АГ среди взрослого населения в России за последние 10 лет не изменилась и составляет ~ 40%; ~ 59% пациентов получают АГП, однако лишь у ~ 22% лечение является адекватным (Р.Г. Оганов с соавт., 2008).

Одним из путей повышения эффективности АГТ является метод хронотерапии, заключающийся в определении оптимального времени назначения АГП для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации ПЭ.

В отечественной литературе сформулированы основные принципы проведения хронотерапии (Л.И. Ольбинская с соавт., 2000; Ж.Д. Кобалава с соавт., 2004). Примером успешного применения хронотерапии является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором было показана возможность снижения частоты ССО у больных с высоким сердечно-сосудистым риском при вечернем назначении рамиприла (Yusuf S., 1996). По данным 4-летнего наблюдения в исследовании MAPEC, увеличение СНС АД, вызванное назначением АГП в хронотерапевтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в т.ч. резистентной (Hermida R. et al., 2007). Имеются данные о некоторых особенностях эффекта хронотерапии пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ (Smolensky M.H. et al., 2010).

Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на СП АД изучено недостаточно.

Подробно разработаны принципы анализа данных СМАД, а также совместного использования данных СМАД и СКАД, для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т.ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к хронотерапии, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хронотерапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа. В известных исследованиях не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью ФКИ.



Цель исследования. Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время сут.

Задачи исследования:

  • Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.
  • Сопоставить влияние верапамила на СП АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.
  • Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности АГТ при использовании различных временных схем лечения.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное клиническое и контролируемое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила – Изоптина СР при назначении его в разное время сут.

Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация – эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.

Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на СП АД при назначении препарата в вечернее время.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АДкл, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.

Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, max АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антигипертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила – Изоптина СР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность ПЭ.

Внедрение. Предложенный методический подход к лечению АГ используется Отделом первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ в клинических исследования АГП.

Данный метод может быть применен в кардиологической практике в амбулаторно-поликлинических условиях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК.

Материалы были представлены на Российском Национальном конгрессе кардиологов в 2008 г., на XIII Европейском Конгрессе по АГ (Берлин), XIV Европейском Конгрессе по АГ (Милан), XV Европейском Конгрессе по АГ (Осло).

Апробация. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой конференции по опробации кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010 г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; библиографического указателя, включающего 196 источников: 36 отечественных и 160 иностранных; изложена на 125 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Были проведены два однотипных открытых сравнительных рандомизированных перекрестных исследования. В исследование верапамила были включены 26 пациентов (8 мужчин и 18 женщин), в исследование рамиприла – 32 пациента (15 мужчин и 17 женщин).

Критерии включения:

  • возраст больных – 31 – 80 лет;
  • АГ 1 и 2 ст; в то же время стабильный характер АГ, верифицированный с помощью СМАД (усредненные дневные величины САД 135 мм рт. ст. и /или ДАД 85 мм рт. ст.);
  • наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

  • АГ 3 cт и/или чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (усредненные дневные

величины САД> 170 мм рт. ст. и /или ДАД > 110 мм рт. ст);

  • противопоказания к приему изучаемых препаратов;
  • низкая приверженность лечению; необычный режим дня, затрудняющий анализ СП АД;
  • симптоматическая АГ;
  • серьезные нарушения сердечного ритма;
  • наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной дополнительной медикаментозной терапии.

Протокол исследования. Пациенты, включенные в первое исследование, получали препарат верапамил (Изоптин CР), участники второго – рамиприл (Хартил). ФКИ выполнялось только в изучении верапамила. Перед включением на 2 нед была отменена АГТ. По окончании периода отмены проводилось исходное СМАД, на основании результатов которого делалось заключение о возможности включения пациента в исследование. Исследование состояло из 2-недельного периода «отмены», двух 3-недельных периодов монотерапии верапамилом и 7-дневного «контрольного» периода отмены ранее назначавшейся терапии (рисунок 1). По завершении периода «отмены» каждый пациент принимал верапамил в дозе 120-240 мг/сут. Время приема препарата (утром или вечером) устанавливалось методом случайных чисел. После 10 дней терапии при недостаточном антигипертензивном эффекте (АДкл 140/90 мм рт. ст.) на плановом осмотре доза препарата увеличивалась до 240-360 мг/сут. В конце первого курса лечения в условиях стационара в течение сут одновременно выполнялось контрольное СМАД и ФКИ. После окончания ФКИ в течение 7 сут осуществлялся период отмены ранее назначенной терапии, после которого каждый пациент принимал верапамил в другое время сут по сравнению с первым курсом (утром или вечером). Схема выполнения СМАД и ФКИ на фоне 3-недельной монотерапии верапамилом была аналогичной. На протяжении всего исследования, за исключением времени назначения СМАД, пациенты проводили СКАД.





Схема исследования рамиприла была аналогичной, но без выполнения ФКИ.

 изайн исследования -0

Рис.1 Дизайн исследования

АДкл измеряли стандартным анероидным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт. ст. в положении сидя, после 15 мин отдыха 3 раза с интервалами 1 мин при каждом посещении врача.

СМАД осуществлялось с помощью портативной системы регистрации АД (модели 90207 и 90217, Spacelabs Medical, США), запрограммированной на измерение уровня АД в дневное время (7.00 – 23.00) каждые 15 мин, в ночное время (23.00 – 7.00) – каждые 30 мин. У всех пациентов было выполнено 3 СМАД, во время которых больные вели подробный дневник, использовавшийся при анализе характеристик СП АД. Отбор пациентов в исследование проводился на основании результатов исходного СМАД. Во время проведения СМАД в стационаре пациентам был рекомендован режим активности, максимально приближенный к амбулаторному.

СКАД выполнялся с помощью соответствующего международным стандартам точности автоматического электронного тонометра (AND UA – 767PC, JAPAN), снабженного функцией памяти, по заранее оговоренным правилам и в определенном режиме. АД измерялось 3 раза в положении сидя на одном и том же плече рабочей руки после 10 мин отдыха с 1 – 2 минутными интервалами между измерениями утром после пробуждения (до завтрака) и вечером перед сном в течение всего периода исследования.

ФК исследование состояло из 2 частей: определение параметров фармакокинетики верапамила на фоне утреннего (с 8.00 ч утра до 8.30 ч утра следующих сут) и вечернего приема препарата (с 20.00 ч до 20.30 ч следующих сут). У каждого участника исследования было получено 26 значений концентрации верапамила в крови (по 13 значений в каждой из частей исследования).

Для определения концентрации неизмененного верапамила в плазме крови больных в ФКИ использовалась ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием (рисунок 2).

Рис.2 Определение верапамила в плазме крови человека
методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился в два этапа. На первом этапе был выполнен предварительный анализ результатов СМАД и СКАД. Оригинальные данные СМАД и СКАД не редактировались. На втором этапе проводилось обобщение результатов.

Предварительный анализ результатов. Для предварительного анализа результатов СМАД наряду с системой SAS (Statistical Analysis System) использовались специальные статистические пакеты ABPM-FIT и CV-SORT (Р.Zuther et al.,1996).

Изучались следующие основные группы показателей СМАД (всего ~ 500 характеристик):

  • Усредненные показатели СП АД и их аналоги (в т. ч. средневзвешенные, «корригированные средние»), а также амбулаторное ПАД.
  • Показатель «нагрузки давлением»: индекс времени – процент времени, в течение которого САД или ДАД превышают пороговые значения (140/90 -120/80 мм рт. ст.).
  • Показатели СР АД:
    • СНС АД (%) вычисляли по формуле: ((АДд – АДн)/АДд)100%; продолжительность дневного и ночного периодов определяли на основании дневника пациента;
    • анализ амплитудных и фазных характеристик проводили с помощью метода Фурье, оценивались специальные показатели: amp, acr – за 24 ч и 12 ч – на основании «сглаженного» графика;
    • специальный показатель % ритма, показывающий насколько хорошо модель анализа Фурье описывает вариабельность данных.
  • Фактические и предсказанные с помощью анализа Фурье max и min значения АД и время их возникновения.
  • ВАР АД для САД, ДАД, АДср. и ПАД в различные периоды сут, которые рассчитывались как [SD] от средних величин.
  • Показатель равномерности антигипертензивного эффекта – ИС («smoothness index») определяли как величину, обратную коэффициенту вариации почасовых эффектов препарата (Rizzoni D. et al., 1997).

Изучались следующие показатели СКАД:

  • усредненные показатели САД, ДАД, АДср. и ПАД для утра и вечера;
  • условное «24 – значение» для тех же показателей (полусумма усредненных утренних и вечерних показателей);
  • условная ВУП – разность усредненных утренних и вечерних показателей СКАД.

Обобщение результатов. Применялись стандартные статистические методы: вычисление средних, стандартных ошибок (M±m), достоверность различий определялась с помощью t –критерия Стьюдента (двухвыборочного и парного) и критерия Фишера (F — тест). Проводился дисперсионно-ковариационный анализ с использованием процедур PROC GLM (General Linear Model – общая линейная модель дисперсионного анализа), PROC LOGISTIC и MIXED (дисперсионный анализ смешанного типа).

Применялись следующие специальные методы статистического анализа:



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.