WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Белолипецкий

Никита Александрович

Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии”

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С.Ю.Марцевич

доктор медицинских наук И.Е.Колтунов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Жердев

доктор медицинских наук Е.В.Кокурина

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «____»______________________2009 г. в _______часов

на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии” по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «____»_______________________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

АВ – атриовентрикулярная

АГ – артериальная гипертензия

АК – антагонисты кальция

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДИ – доверительный интервал

МЗиСР – министерство здравоохранения и социального развития

НЯ – нежелательные явления

РФ – Российская Федерация

РЭГ - реоэнцефалография

САД – систолическое артериальное давление

СД - 2 – сахарный диабет второго типа

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СУ – синусовый узел

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФН – физические нагрузки

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

AUC0-t – площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдения

AUC0- - площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная путем экстраполяции данных до бесконечности

Cmax - максимальная концентрация

f - относительная биодоступность по площади под кривой

f - относительная биодоступность по максимальной концентрации

Tmax - время достижения максимальной концентрации

T1/2 - период полувыведения;

V0, V1, V’1, V’’1, V2, V3, V’3, V’’3, V4 - обозначения визитов на клиническом исследовании

САД, ДАД, ЧСС – разница между текущим и исходным значением гемодинамического параметра

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются ССЗ, занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [Оганов Р.Г., 2002]. Одним из самых распространенных в клинической практике ССЗ является АГ. По данным комитета экспертов ВОЗ, АГ встречается у 15 – 25 % взрослого населения [WHO MONICA Project, 1994], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется > чем у 50% людей старше 65 лет [Bulpitt C., 1999]. Почти у половины (40%) взрослого населения РФ отмечаются повышенные значения АД или АГ [Шальнова С.А., 2003]. Для лечения АГ используют 5 основных групп препаратов, среди них одной из наиболее востребованных являются АК.

Среди АК в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от недигидропиридиновых АК, дигидропиридиновые лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и не действуют на функцию СУ и АВ проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [Метелица В.И.].

От других АК амлодипин отличается очень продолжительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч. Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать 2 сут. Способность препарата долго поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих АК. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие АК пролонгированного действия [Марцевич С.Ю., 2003].

Перед практическим врачом остро стоит проблема не только выбора оптимального для каждого пациента лекарственного средства, но и выбора между оригинальными и генерическими препаратами. В системе лекарственного обеспечения генерики составляют значительную долю. Например, в России в 2007г. на генерики приходилось 78% от всех продаж лекарственных препаратов [Дмитриев В.А., 2007]. Это связано с тем, что цены на генерики значительно, иногда в десятки раз, ниже, чем на соответствующие оригинальные препараты. Поэтому в последние 20-25 лет ВОЗ настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать лекарственное обеспечение преимущественно на закупки генериков, что позволяет ощутимо сократить расходы: в Канаде, например, это ежегодно экономит 700 млн. канадских долларов [Нургожин Т.С., 2003].



Эквивалентность генерика оригинальному препарату доказывают, как правило, только путем сравнения их фармакокинетической эквивалентности, т.е. биоэквивалентности. Сравнительные исследования клинического эффекта брэндов и отечественных генерических препаратов проводятся очень редко. К сожалению, биоэквивалентность препаратов не во всех случаях может служить гарантией клинической эквивалентности оригинала и генерика [Недогода С.В., 2000; Carter B.L., 1993].

Количество генериков для некоторых препаратов исчисляется десятками и обычно прямо пропорционально длительности и эффективности использования препарата. Например, генериков амлодипина в РФ зарегистрировано > 40.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно [Марцевич С.Ю., 2003, Faulkner J.K., 1986; Murdoch D., 1991]. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе. Это, в свою очередь, не позволяет практикующим врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз. Таким образом, биоэквивалентность, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Недостаточно изученным даже для оригинальных препаратов остается также вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить вышеуказанные вопросы, представляется весьма актуальным.

Цель исследования: изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

  1. Сопоставить результаты комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследования препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ.
  2. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность.
  3. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин (ЗАО «ФП Оболенское», Россия), Амлодипин (ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия), Амлодипин (ОАО «Щелковский витаминный завод», Россия) и Амлорус (ОАО «Синтез», Россия) в сравнении с зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом Норваск® («ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США).
  4. Провести клиническое изучение Амлоруса у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском® в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость. Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Внедрение. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике отдела профилактической фармакотерапии ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии».





Результаты работы используются в Медвежье-Озерской амбулатории департамента здравоохранения администрации Щелковского района для лечения больных АГ с помощью нового отечественного препарата Амлорус в качестве более доступного препарата амлодипина с доказанной терапевтической эквивалентностью Норваску®.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 27 февраля 2009 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов.

Результаты работы были представлены на Национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2007).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 26 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 34 отечественных и 75 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Первая часть работы проводилась в рамках изучения биоэквивалентности новых генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев согласно требованиям Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований, Москва, 2004). Всего в исследования были включены 72 человека.

Вторая часть работы выполнена в рамках пострегистрационного сравнительного клинического изучения препаратов Амлорус и Норваск ® у больных АГ I и II степени. В этой части исследования участвовал 31 пациент.

Обозначения исследований биоэквивалентности:

Исследование I: тестируемый препарат – Амлодипин производства ЗАО «ФП Оболенское», Россия (Амлодипин-1).

Исследование II: тестируемый препарат – Амлодипин производства ЗАО «ЗиО Здоровье», Россия (Амлодипин-2).

Исследование III: тестируемый препарат – Амлодипин производства ОАО «Щелковский Витаминный Завод», Россия (Амлодипин-3)

Исследование IV: тестируемый препарат – Амлорус производства ОАО «Синтез», Россия

Препаратом сравнения во всех исследованиях являлся Норваск ® производства фирмы «ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США.

Исследования биоэквивалентности

Выбор здоровых добровольцев. За 7 – 14 дней до первой госпитализации добровольцы прошли стандартное клиническое и лабораторное обследование с целью получения допуска к дальнейшему участию в исследовании. В каждое исследование были включены по 18 здоровых мужчин и женщин. Критерии включения и исключения соответствовали требованиям МЗиСР РФ.

Дизайн исследования биоэквивалентности. В комплексном фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании использовали двойной слепой рандомизированный перекрестный метод.

Дизайн соответствовал методическими рекомендациями Минздрава: 2 группы по 9 человек с интервалом 2 нед. принимали исследуемый препарат и препарат сравнения в соответствии со схемой рандомизации (рисунок 1).

Рис. 1 Дизайн исследований биоэквивалентности.

Протокол проведения исследований. В день исследования волонтер прибывал к 8.00 в ГНИЦ ПМ (последний прием пищи – не позднее 20.00 накануне), у него определяли гемодинамические параметры – САД, ДАД и ЧСС. Приблизительно в 9.00 волонтер принимал таблетку одного из исследуемых препаратов, не разжевывая, запивая 200 мл воды.

Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 ч) и одноразовые шприцы (все последующие пробы). Образцы крови отбирались из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением гепарина в дискретные интервалы времени в соответствии с Протоколами исследований.

Пробы центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин, полученную плазму хранили при -20°С до анализа. Стабильность концентраций амлодипина в плазме крови при -36°С в течение 2 мес. подтверждена экспериментально – в контрольных образцах с известным содержанием амлодипина убыль определяемого вещества в течение всего срока хранения (9 нед.) не регистрировалась.

Непосредственно перед отбором каждого образца крови измеряли гемодинамические параметры (САД, ДАД, ЧСС). Все измерения, как и забор крови, осуществлялись в положении сидя.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск® у больных АГ I и II степени.

Отбор пациентов. В исследование был включен 31 пациент с АГ I и II степени (13 мужчин и 18 женщин).

Критерии включения в исследование:

  • возраст 18 лет;
  • АГ I и II степени: 110 мм рт ст > ДАД 90 мм рт ст и/или 180 мм рт ст > САД 140 мм рт ст;
  • возможность отмены всей медикаментозной терапии на период 2 нед.;
  • для женщин – отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 мес. до начала исследования);
  • наличие письменного согласия пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования:



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.