WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Антиаритмические, антикоагуляционные и центральные эффекты комбинированных гетероциклических соединений 2н-1-бензопиран-2-онового ряда (экспериментальное исследование)

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ИВКИН

Дмитрий Юрьевич

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ, АНТИКОАГУЛЯЦИОННЫЕ И ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

2Н-1-БЕНЗОПИРАН-2-ОНОВОГО РЯДА

(экспериментальное исследование)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

кандидата биологических наук

Санкт-Петербург

2011

Диссертационная работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Крауз Владислав Алексеевич

Научный консультант:

доктор химических наук, з.д.н. РФ, профессор Абышев Азад Зиядович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Хныченко Людмила Константиновна

доктор медицинских наук Семенов Евгений Васильевич

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Защита диссертации состоится «27» октября 2011г. на заседании Диссертационного совета Д 001.022.03 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-западного отделения РАМН, 197376, Санкт-Петербург, Каменноостровский проспект, 69/71.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-западного отделения РАМН по адресу 197376, Санкт-Петербург, ул. акад. И.П. Павлова, 12.

Автореферат разослан «….»………………2011 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Л.В. Пучкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Блокаторы кальциевых каналов обладают множественными положительными эффектами и применяются при различных патологических процессах. Известно, что они являются альтернативой -адреноблокаторам в клинической практике при лечении ишемической болезни сердца. Препараты данной группы положительно влияют на диастолическую функцию миокарда, устраняют спазм коронарных артерий, улучшают региональный и коллатеральный кровоток [Князькова И.И., 1999]. Воздействуя непосредственно на миокард, антагонисты кальция ограничивают в сердечной мышце трансмембранный ток кальция, уменьшают кальций-зависимое расщепление АТФ, способствуя экономному превращению химической энергии в механическую работу, уменьшая силу сердечных сокращений, что в свою очередь, снижает потребность сердца в кислороде и повышает переносимость гипоксии [Джанашия П.Х. и соавт., 2008]. Гипоксия стала одной из актуальнейших проблем сегодняшнего дня вследствие того, что любое патологическое состояние прямо или косвенно связано с нарушением кислородного гомеостаза организма [Лукьянова Л.Д., Ушакова И.Б., 2004; Зарубина И.В., Шабанов П.Д., 2004]. Инсульты, инфаркты, ишемические состояния различных органов, инфекционные заболевания - это лишь небольшой перечень патологий, в основе генеза которых лежит гипоксический фактор. Таким образом, очевидно, что защита от гипоксии и её последствий является одной из первостепенных задач медицины, а проблемы, связанные с этим, приобретают социальную значимость. Представляется актуальным поиск новых антигипоксических средств, выбор которых ограничен на современном фармацевтическом рынке.

Помимо заболеваний сердечно-сосудистой системы широко распространены пограничные невротические расстройства. Заболеваемость неврозами в экономически развитых странах составляет около 10%, в Российской Федерации этот показатель значительно выше, например, 33% в Москве и 37% в Санкт-Петербурге. Состояние тревоги возникает у 8,3% населения Земного шара [Александровский Ю.А., 2007; Бобров А.Е., 2006]. Поэтому проблема лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы также актуальна и требует решения.

Тромбоэмболия сосудов различной локализации занимает одно из ведущих мест среди причин инвалидизации, смертности и сокращения продолжительности жизни населения [Баркаган З.С. и соавт., 2003].

Блокаторы кальциевых каналов - сравнительно молодая, большая, весьма неоднородная по химической структуре и фармакологическим свойствам группа лекарственных препаратов [Воронина Т.А., 2000]. Следовательно, изыскание новых препаратов данной группы и изучение их фармакологических свойств является важным направлением современной науки.

Цель исследования. Изучение антиаритмического действия и влияния на систему свёртывания крови, а также центральную нервную систему веществ 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда. Оценка эффективности и безопасности соединений в зависимости от их химической структуры.

Задачи исследования:

1. Исследовать антиаритмическое действие субстанций 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда на различных моделях.

2. Определить антикоагуляционные эффекты, связанные с кумариновой природой веществ.

3. Оценить антигипоксическую активность 2Н-1-бензопиран-2-онов.

4. Провести анализ анксиолитической активности и влияния на когнитивные функции субстанций АВД – 33, АВД – 6, АВД – 7, АВД – 14.

5. Выявить зависимость фармакологической активности и острой токсичности веществ от их химической структуры.



Положения, выносимые на защиту:

  1. Вещества 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда обладают антиаритмической активностью, превосходящей в ряде случаев таковую у препарата сравнения.
  2. Субстанции АВД-14 и АВД-20 проявляют антикоагуляционный эффект не являясь 4-оксикумаринами.
  3. Некоторые субстанции 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда оказывают ноотропное (АВД-33) и анксиолитическое (АВД-6 и АВД-7) действие.
  4. Применение 2Н-1-бензопиран-2-онов увеличивает продолжительность жизни и выживаемость животных на различных моделях гипоксии. Установлена выраженная корреляция между антигипоксическим и антиаритмическим эффектами соединений АВД-16, АВД-20, АВД-33, АВД-34, АВД-115.

Научная новизна исследования. Впервые изучен комплекс антиаритмических, антикоагуляционных и центральных эффектов 2Н-1-бензопиран-2-онового ряда и взаимосвязь указанного спектра фармакологической активности данных веществ с их химическим строением.

Впервые показано антикоагуляционное действие кумариновых соединений, не являющихся 4-оксикумаринами. Для некоторых веществ выявлены анксиолитический и ноотропный эффекты, сравнимые с таковыми у нимодипина.

Практическое значение работы. Результаты работы по изучению взаимосвязи «фармакологический эффект-химическое строение» могут служить основой для разработки новых высокоэффективных блокаторов кальциевых каналов.

Данные об антиаритмическом действии субстанции АВД-34 легли в основу заявки на изобретение № 2010108315/15 РФ от 05.03.2010 (Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона/А.З. Абышев, В.А. Крауз, Д.Ю. Ивкин. Патент № 2427368 от 27 августа 2011 года).

Материалы диссертации используются в учебном и лекционном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии на дисциплинах фармакология, клиническая фармакология и фармацевтическая химия.

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведён аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Фармакологические исследования, анализ, интерпретация и изложение полученных данных выполнены автором лично.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии СПХФА (2008-2011); на секционном заседании «Проблемы и перспективы развития фармацевтической науки и практики» в рамках IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных «Фармация в XXI веке: эстафета поколений», посвященной 90-летию СПХФА (Санкт-Петербург, 2009), конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010), Международной научной конференции, посвящённой 80-летию Азербайджанского медицинского университета (Баку, 2010), конференции молодых учёных, посвящённой 120-летнему юбилею Научно-исследовательского института экспериментальной медицины СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2010), ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010), Пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье-основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2010).

Апробация диссертации прошла на совместном межкафедральном заседании кафедр фармакологии, физиологии и патологии, биохимии, фармацевтической химии и лаборатории фармакологических исследований СПХФА 18 мая 2011 года.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ кафедры фармакологии Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии «Изучение эффектов лекарственных средств растительного и синтетического происхождении на адаптационные возможности организма при экстремальных и патологических состояниях», № госрегистрации 01200955008.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном перечнем ВАК; получен патент на изобретение.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами, библиографический указатель содержит 143 источника, из них 85 отечественных и 58 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения экспериментальных исследований использовали самцов белых беспородных мышей массой 18-20 г (n=460) и белых беспородных крыс массой 180-200 г (n=840), полученных из питомника РАМН Рапполово. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе со свободным доступом к воде и пище.

Изучаемые вещества. В работе изучена фармакологическая активность 22 комбинированных гетероциклических соединений, 19 из которых относятся к 2Н-1-бензопирановому ряду, а остальные 3 содержат соответствующие заместители, что позволяет судить о зависимости фармакологической активности и безопасности исследуемых веществ от их химического строения. Данные вещества получены в ходе многолетнего синтеза и отбора доктором химических наук профессором А.З. Абышевым и его сотрудниками. Химические формулы и номенклатурные названия веществ представлены в таблице 1 и в дальнейшем упоминаются под кодами АВД-№. Данные соединения разбиты на 5 подгрупп по особенностям строения и присоединения различных радикалов.





Таблица 1. Структура изучаемых соединений

Под-

групп-па

Структурная формула соединения

Код

АВД

Номенклатурное название

№1

2

2-7-[2-(аденин-9-ил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

33

9-[2-(1-фенил-5-меркаптозолил)]-аденин

5

4-метил-7-[2-(аденин-9-ил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

114

9-(хлорметил)- аденин

121

9-(2-хлорэтил)-аденин

№2

6

4-метил-7-[2-(1-фенил-5-меркаптотетразолил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

7

7-[2-(1-фенил-5-меркаптотетразолил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

10

4-[2-(1-фенил-5-меркаптотетразолил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

№3

34

4-метил-7,7'-этилендиокси ди-2Н-1-бензопиран-2,2'-дион

125

4,4'-диметил-7,7'-этилендиокси ди-2Н-1-бензопиран-2,2'-дион

20

7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион

15

2Н-1-бензопиран-2-он (кумарин)

16

7-окси-2Н-1-бензопиран-2-он

№4

115

7-(2-N-пиридиниобромид) этиленокси-2Н-1-бензопиран-2-он

56

4-метил-7-(2-N-пиридиниобромид) этиленокси-2Н-1-бензопиран-2-он

98

4-метил-7-(4-N-пиридиниобромид) бутилокси-2Н-1-бензопиран-2-он

№5

14

4-[2-(имидазол-1-ил) этиленокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

18

4-[3-(имидазол-1-ил) пропилокси]-2Н-1-бензопиран-2-он

41

4,4'-этилендиокси-ди-2Н-1-бензопиран-2,2'-дион



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.