WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |

Патогенетическое обоснование и терапевтическая коррекция нестабильности клеточного генома при ангине, как стрептококковой инфекции (клинико-экспериментальное исследование)

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО ИРИНА ЭДУАРДОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ

КОРРЕКЦИЯ НЕСТАБИЛЬНОСТИ КЛЕТОЧНОГО ГЕНОМА

ПРИ АНГИНЕ, КАК СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

(КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.09 - Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Фазылов Вильдан Хайруллаевич

член - корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Брико Николай Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Беляева Наталья Михайловна

доктор медицинских наук,

профессор Шабалина Светлана Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор Еровиченков Александр Анатольевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 30 сентября 2011 г. в 10.30 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3 а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан ______________ 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Заболевания, вызванные стрептококком группы А (СГА), широко распространены во всем мире, а ангина среди стрептококкозов по частоте регистрации занимает первое место [Брико Н.И. и соавт., 2006]. По данным ВОЗ около 616 млн. случаев стрептококковых тонзиллофарингитов ежегодно диагностируется среди всего населения планеты [WHO, 2005]. В России более 10 млн. детей и лиц юношеского возраста переносят респираторную стрептококковую инфекцию [Покровский В.И. и соавт., 2006]. Исследования, проводимые в различных странах, указывают на рост заболеваемости населения стрептококковыми инфекциями и появление тяжелых форм заболевания, обусловленных изменчивостью возбудителя [Kaplan E.L., 1989; Dajani AS, 1992; Bisno, 1995; Фазылов В.Х., 1996; Еровиченков А.А., 2003; Carapetis J., 2005; Factor S.H., 2005; Shulman S.T., 2008]. Стрептококковые инфекции остаются одной из важных причин нетрудоспособности населения, что позволило ВОЗ рассматривать их в ряду актуальных медицинских и социально-экономических проблем современного здравоохранения [WHO, 2005].

Формирование рецидивирующего течения стрептококковой ангины и частое развитие осложнений, несмотря на проводимую этиотропную терапию, позволяет предполагать наличие еще не изученных патогенетических механизмов в инфекционном процессе при данном заболевании.

Ведущим возбудителем ангины является Streptococcus pyogenes, оказывающий на организм разностороннее действие в связи с наличием множества факторов патогенности. Среди последних наиболее значимы экзотоксины (суперантигены), влияющие на тропные органы на рецепторном уровне, изменяя их функцию и обуславливая особенности клинического течения заболевания [M. Norgren, S. Holm, 1992; A. Mollick et al., 1993; A. Norrby - Teglund, 1996; M.D. Cunningham, 2000; Покровский В.И., 2006].

В научной литературе имеется сообщения, свидетельствующие о возможности инфекционных агентов, в том числе и S. pyogenes, вызывать поражения ядерных структур клеток [Manna G.K., 1975; Thelestam M, 1979; Rosin M.P. et al., 1994; Калинин Л.В., 1995; Чернова О.А., 1996; Hara - Kudo Y., 2001; Xiong M., 2001; Chen T.R., 2001; Ильинских Н.Н., 2005]. При этом формируется феномен нестабильности генома (НГ), который проявляется различными нарушениями генетического аппарата и индуцируется многими экзо - и эндогенными факторами. Предполагается, что в формировании нестабильности генома участвуют несколько механизмов, три из них наиболее значимы: во-первых, повышение интенсивности процессов мутагенеза в клетках организма; во-вторых - снижение эффективной работы геномпротекторных систем; в третьих – накопление в периферической крови клеток с повреждениями в генетическом аппарате [Акифьев А.П., 1993; Семенов В.В., 1995, 2007; Крыжановский Г.Н., 2001; Weitzman M.D., 2010].

При развитии инфекционного процесса в организме повышение интенсивности мутагенных процессов может быть вызвано действием самого возбудителя заболевания и его токсинов, активацией процессов перекисного окисления липидов, лекарственными препаратами, используемыми в лечении [Бекиш В.Я., 2004; Boubaker J., 2010].

Формирование нестабильности генома при патологии также может быть обусловлено снижением функциональной активности антиоксидантной системы, как геномпротекторной системы клетки [Порошенко Г.Г., 1995; Зенков Н.К., 2001; Ильинских Н.Н. и др., 2005; Будников Г.К., 2005]. Иммунная система, осуществляющая контроль генетического постоянства организма, при дисфункции ее факторов, может способствовать увеличению числа клеток с цитогенетическими нарушениями [Burnet F.M., 1971; Кауфман Р.С., 1989; Михайленко А.А., 2004; Notkins A.L., 2007; Huang Y., 2009]. Состояние ферментных систем биотрансформации, метаболизирующих лекарственные препараты, применяемые в лечении, обуславливает различную устойчивость к заболеваниям и эффективность проводимой терапии [Холодов Л.Е. и др., 1985; D.R. Nelson et al., 1993; Nebert D.W., 2001; Гармонов С.Ю., 2004; Кукес В.Г., 2008]. Отсюда понимание патогенеза ангины с позиций генетической концепции стрептококковой инфекции приобретает особое значение.



Актуальность поиска рациональных средств патогенетического лечения, направленных на «фармакологическую защиту генома» [А.Д. Дурнев, 1993, 2010; С.Б. Середенин, 2004] у пациентов со стрептококковой ангиной на фоне традиционной антибиотикотерапии позволили включить в исследование отечественный лекарственный препарат пиримидинового ряда ксимедон (регистрационное удостоверение ЛС-000045-050311). В серии экспериментальных и клинических исследований доказано его антиоксидантное, мембраностабилизирующее, иммуномодулирующее и антимутагенное действие [Слабнов Ю.Д., 1997; Цибулькин А.П., 1998; Черепнев Г.В., 2000; Валеева И.Х., 2004].

На основании вышеизложенного и, исходя из актуальности нерешенных клинико-патогенетических и лечебно-диагностических проблем стрептококковых инфекций, в том числе ангины, нами были сформулированы цели и задачи данного исследования.

Цель исследования - обосновать клинико-патогенетические механизмы дестабилизации клеточного генома при стрептококковой ангине и разработать способ их терапевтической коррекции с учетом биотрансформации лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения ангины, обусловленной S. pyogenes, на современном этапе.

2. Изучить состояние клеточного генома у больных стрептококковой ангиной и обосновать конкретные механизмы, провоцирующие появление хромосомной изменчивости.

3. Установить роль процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного потенциала организма в реализации повреждения генома при различных формах ангины в динамике заболевания.

4. Оценить состояние иммунной системы и специфического иммунного ответа у больных ангиной стрептококковой этиологии и выявить взаимосвязь с цитогенетическими показателями.

5. Изучить состояние систем биотрансформации ксенобиотиков у больных ангиной стрептококковой этиологии.

6. В эксперименте in vivo определить мутагенную и токсигенную активность культур S. pyogenes, выделенных от наблюдаемых пациентов с ангиной.

7. В эксперименте in vitro на клеточно-ферментативных моделях выявить оксидантную активность лекарственных препаратов, используемых в этиопатогенетической терапии больных стрептококковой ангиной.

8. Провести корреляционный анализ взаимосвязей цитогенетических нарушений, оксидантно-антиоксидантного потенциала, иммунного статуса, систем биотрансформации и систематизировать факторы риска рецидивирующего течения ангины.

9. Оценить влияние ксимедона на клиническое течение ангины, интенсивность мутагенеза, оксидантно-антиоксидантный, иммунный статусы и системы биотрансформации в динамике заболевания и разработать показания к его применению в комплексной терапии больных ангиной.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Установлено новое патогенетическое звено ангины стрептококковой этиологии, обусловленное повреждением генетического аппарата соматических клеток с учетом воздействия экзо - и эндомутагенов, антимутагенных систем, которое раскрывает ранее неизвестные механизмы взаимосвязи возбудителя и макроорганизма.

Впервые на основании комплексной оценки цитогенетических, иммунологических показателей и оксидантно-антиоксидантного потенциала определены факторы риска рецидивирующего и тяжелого течения заболевания с угрозой хронизации.

Изучено состояние метаболических ферментных систем биотрансформации ксенобиотиков у больных ангиной, установлена их взаимосвязь с уровнем цитогенетических нарушений и выявлен риск развития тяжелого, рецидивирующего течения заболевания у лиц с медленным фенотипом ацетилирования.

Впервые доказано наличие у штаммов S. pyogenes, выделенных от больных ангиной, мутагенных свойств и изучена их токсигенная активность.

Дано клинико-патогенетическое обоснование влияния ксимедона на механизмы нестабильности клеточного генома через его корригирующее действие на активность оксидантно-антиоксидантной, иммунной систем, а также систем биотрансформации - ацетилирования и микросомального окисления при стрептококковой ангине.

Практическая значимость работы

1. Для прогнозирования исходов заболевания и оценки эффективности проводимой терапии у больных различными формами стрептококковой ангины разработан и апробирован скрининговый комплекс лабораторных тестов, отражающих состояние генома соматических клеток и метаболических факторов, влияющих на этот процесс.

2. Для индивидуальной коррекции лечения больных стрептококковой ангиной рекомендовано определение фенотипов ацетилирования и окисления. Высокий риск рецидивирующего и тяжелого течения ангины для лиц с медленными фенотипами ацетилирования и окисления позволит определять прогноз заболевания и тактику лечения в каждом конкретном случае.





3. Для коррекции цитогенетических нарушений, дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной, иммунной системах и индукции процессов ацетилирования и окисления предложен эффективный метод патогенетического лечения больных тяжелым и рецидивирующим течением стрептококковой ангины отечественным лекарственным средством ксимедон, который способствует ускорению процесса выздоровления и сокращению рецидивов болезни.

Положения, выносимые на защиту

1. При стрептококковой ангине формируется ранее неизвестный тип патологического процесса - нестабильность клеточного генома, определяющий тяжесть заболевания и прогноз его рецидивирования при участии ряда мутагенов и антимутагенных агентов.

2. Оксидативный стресс является неспецифическим звеном патогенеза стрептококковой ангины, в условиях которого значительно возрастает действие продуктов перекисного окисления липидов на геном организма в целом.

3. Иммунопатогенез стрептококковой ангины определяется изменением количественного состава иммунокомпетентных клеток и их функционального состояния. Этот процесс сопровождается развитием генетических нарушений в соматических клетках: увеличением содержания в периферической крови эритроцитов с микроядрами и лимфоцитов с аберрациями хромосом.

4. Системы биотрансформации (ацетилирования и микросомального окисления) у больных стрептококковой ангиной определяют скорость метаболизма лекарственных средств в организме, влияя на процессы мутагенеза, формирование цитогенетических нарушений и обуславливают особенности течения заболевания.

5. Комплексное бактериологическое, биохимическое, цитогенетическое и иммунологическое обследование больных стрептококковой ангиной позволяет прогнозировать рецидивирующее течение заболевания, развитие осложнений и дифференцированно назначать антиоксидантную, антимутагенную и иммуномодулирующую терапию.

6. Отечественное лекарственное средство ксимедон в комплексной терапии ангины оказывает антимутагенное действие за счет антиоксидантного и иммуномодулирующего эффектов.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на V Съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Москва, 2005); I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием (г. Казань, 2005); Российской научно-практической конференции, посвященной 110 – летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (г. Санкт – Петербург, 2006); VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике, лечении инфекционных болезней» (г. Н. Новгород, 2006), Европейской конференции генетиков (г. Амстердам, 2006); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней Казанского государственного университета – 120 – летию со дня рождения основателя кафедры, профессора Б.А. Вольтера и 90 – летию профессора А.Е. Резника (г. Казань, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008), I Ежегодном конгрессе инфекционистов (г. Москва, 2009), Всероссийской научной конференции «Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций» (г. С – Пб., 2009), II Ежегодном конгрессе инфекционистов (г. Москва, 2010), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (г. Ростов – на – Дону, 2010), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85 – летию создания кафедры инф. болезней Казанского ГМУ «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г. Казань, 2010), II международной телеконференции по медицине, биологии и экологии (г. Томск, 2010), II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ, (г. Москва, 2010 г); VII Научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная медицина и безопасность», (г. Москва, 2010), Первом Конгрессе Евро – Азиатского Общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в современной медицине», (г. С – Пб., 2010), III Ежегодном конгрессе инфекционистов (г. Москва, 2010), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2011), Европейской конференции генетиков (г. Амстердам, 2011).

Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и предметно-проблемной комиссии по «Диагностике, лечению и профилактике инфекционных болезней» Казанского государственного медицинского университета (КГМУ) с участием сотрудников кафедр детских инфекций, микробиологии, клинической иммунологии с аллергологией, фтизиопульмонологии, кафедры биологии и медицинской генетики, дерматовенерологии, биохимии, патофизиологии, патанатомии, эпидемиологии, оториноларингологии, фармакологии (КГМУ), кафедры инфекционных болезней Казанской государственной медицинской академии (КГМА), кафедры аналитической химии Казанского государственного технологического университета (КГТУ), Республиканской клинической инфекционной больницы МЗ РТ (РКИБ).

Внедрение в практику

Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней, кафедры биологии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» по теме «Стрептококковая инфекция», как на додипломном, так и на последипломном уровнях подготовки специалистов.

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс Республиканской клинической инфекционной больницы г. Казани, Набережно – Челнинской инфекционной больницы, Всероссийского научного центра молекулярной диагностики и лечения Минздрава РФ (г. Москва).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.