WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |

Патогенетический подход к коррекции эндогенной интоксикации перитонеального генеза с использованием препаратов антиоксидантного и антигипоксантного типа действия

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ЛОГИНОВА

Ольга Васильевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К КОРРЕКЦИИ ЭНДОГЕННОЙ

ИНТОКСИКАЦИИ ПЕРИТОНЕАЛЬНОГО ГЕНЕЗА С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТОВ АНТИОКСИДАНТНОГО И

АНТИГИПОКСАНТНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

14.03.03 – патологическая физиология

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Власов Алексей Петрович

доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балякин Юрий Викторович

доктор медицинских наук, профессор Филатов Олег Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Утешев Даниил Борисович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «14» июня 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ

Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «27» января 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Т.Е. Кузнецова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Достижением современной теоретической медицины, которое выводит наши представления о патогенезе многих заболеваний, их осложнений и небла­гоприятных исходов на качественно новый уровень, а также определяет пути поиска адекватной терапии, является концепция эндо­генной интоксикации (Чаленко В. В., Кутушев Ф. Х., 1990; Федоровский Н. М. и др., 1997; Благовидов Д.Ф. и др., 2006; Sjolin J., 1993; Pittet D. et al., 1995). Согласно данной концепции синдром эндогенной интоксикации рассматривается как сложный мультифакториальный, многокомпонентный, патогенетически единый патологиче­ский процесс, развивающийся в ответ на накопление в организме промежуточ­ных и конечных продуктов нормального или изменённого обмена веществ вы­ше физиологически допустимого уровня на фоне интенсификации катаболических процессов и нарушения дезинтоксикационного барьера, что клинически проявляется напряжением функционирования, а в последующем – дисфункцией основных интегральных систем организма с развитием полиорганной недоста­точности (ПОН) (Оболенский С. В. и др., 1991; Ерюхин И. А., Шашков Б. В., 1995; Ма­карова Н. П., Коничева И. Н., 1995; Денисова О. В., Волкова И. А., 1999; Келина Н. Ю. и др., 2002; Титов В. Н., 2004; Петров В. П. и др., 2006).

Причины развития синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) многообразны. Чаще всего он возни­кает при патологии, связанной с деструкцией тканей, нарушением обмена веществ, снижением активности систем естественной детоксикации. Одной из основных причин развития эндогенной интоксикации (ЭИ) является перитонит. Эндотоксикоз также является ведущим патогенетическим фактором при панкреатите, холецистите; тяжёлых бактериальных, вирусных инфекциях; обширных травмах; ожоговой болезни; онкологических заболеваниях; ишемии головного мозга и др. (Парфёнов А. Л. и др., 1997; Яворская В. А. и др., 2000; Евтушенко В.А., 2004).

Несмотря на выдающиеся успехи современной медицины, перитонит ос­таётся наиболее тяжёлой и грозной патологией брюшной полости, вопросы адекватного лечения которой окончательно не решены (Ханевич М. Д. и др., 2000; Осочук С. С., Коневалова Н. Ю., 2004; Петров В. П. и др., 2006). Новые ме­тоды интенсивной терапии позволяют достаточно эффективно бороться с пато­логическим процессом в брюшной полости, но летальность при этом, по дан­ным разных авторов, остаётся высокой и варьирует, в зависимости от распро­странённости патологического процесса, в диапазоне от 9% до 67%, а в ряде случаев приближается к 100% (Давыдов Ю. А. и др., 1991; Гельфанд Б. Р. и др., 1992; Марочков А. В. и др., 1995; Беляевский А. Д. и др., 1998; Плешаков В. П., 1999; Осочук С. С., 2002; Костюченко К. В., 2004; Малков И. С. и др., 2007).

Выраженный эндотоксикоз, развивающийся при остром перитоните, значительно ограничивает возможности естественных механизмов детоксикации, включающих монооксигеназную детоксицирующую систему печени, иммунную и выделительную системы, так как под воздействием эндотоксинов происходит срыв компенсаторно-адаптационных механизмов (Пальцев М. А., Аничков Н. М., 2000; Лысова Н. Л. и др., 2001; Schiff E., 1993; Wang Z. H. et al., 1996; Deventer S. J. et al., 1998).

При развитии СЭИ важная роль отводится фор­менным элементам крови в связи с тем, что система крови является универ­сальным транспортёром, как физиологических веществ, так и эндотоксинов. Одновременно с этим система крови является первым защитным звеном, актив­но реагирующим на эти вещества и участвующим в их обезвреживании (Чаленко В. В., Кутушев Ф. Х., 1990).



Важнейшим патофизиологическим механизмом развития эндотоксикоза является активизация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемых свободными кислородными радикалами (Владимиров Ю. А., 1987; Конюхова С. Г. и др., 1993; Петросян Э. А. и др., 1998; Гуляев И. И., 2005; Greagh T. A. et al., 1993). В исследованиях последних лет (Подеров В. Н., 1997; Савельев В. С. и др., 1999; Власов А. П. и др., 2004, 2008) большое внимание уделяется нарушениям липидного метаболизма в патогенезе полиорганной дисфункции. Липиды, выступая в качестве структурного компонента, организуют биомембраны и, очевидно, изменения в спектре липидов являются не только следствием действия патологических агентов, но и напрямую характеризуют лабильность клеточных и тканевых структур к действию повреждающих факторов.

Таким образом, углубленное изучение молекулярных механизмов нарушений липидного обмена в аспекте их патогенетической значимости в формировании ПОН при эндотоксикозе перитонеального генеза является основной направляющей научного поиска эффективных методов терапии этого грозного патологического состояния.

В настоящее время предложено множество схем комплексной терапии расстройств гомеостаза при перитонеальном эндотоксикозе. Однако проблема далека от решения, о чём свидетельствуют внушительные цифры летальных исходов, что и стимулирует продолжение поиска эффективных способов лечения. Очевидно, что при выборе нового способа коррекции расстройств гомеостаза и нарушений морфофункционального состояния органов детоксикационной системы при перитонеальном эндотоксикозе в первую очередь следует принимать во внимание его патогенетическую направленность и полифункциональность. Следовательно, перспективным направлением фармакокоррекции является применение препаратов с мембраностабилизирующим, антиоксидантным и антигипоксическим типами действия (Виноградов В. М., Урюпов О. Ю., 1985; Зиганшина Л. Е. и др., 1992; Зозуля Ю. А., 2000; Казначеева Е. В. и др., 2002; Кармен Н. Б., 2003; Владимиров Ю. А. и др., 2004; Urano S. et al., 1992; Cuzzocrea S. et al., 1999).

Цель исследования

Целью работы явилось изучение при остром экспериментальном перитоните влияния препаратов, обладающих антиоксидантным и антигипоксантым эффектом, на интоксикационный процесс, поддержание и усиление естественных систем детоксикации на примере функционального состояния печени и почек.


Задачи исследования

1. На модели острого перитонита изучить в динамике выраженность эндогенной интоксикации, функционально-метаболическое состояние печени и почек, эритроцитов.

2. На основе мониторинга уровня токсических продуктов в плазме крови и лимфе в динамике острого перитонита установить «вклад» воспалительного процесса в брюшной полости и нарушений функционального состояния основных органов детоксикационной системы в прогрессировании эндогенной интоксикации.

3. Установить сопряженность прогрессирования эндогенной интоксикации с мембранодестабилизирующими процессами и явлениями гипоксии в тканевых структурах печени и почек, наметить реальные пути управления этими процессами.

4. Исследовать влияние препаратов, обладающих антиоксидантным (эмоксипин, мексидол, этоксидол) и антигипоксантным (ремаксол) действием, а также их комбинации на выраженность эндогенной интоксикации при остром экспериментальном перитоните.

5. Изучить фармакологические эффекты исследованных препаратов относительно функционально-метаболического состояния печени и почек, а также эритроцитов.

6. Дать оценку влияния препаратов на липидный метаболизм тканевых структур печени и почек, а также на процессы, участвующие в его регуляции (перекисное окисление липидов, активность фосфолипазных систем, степень гипоксии).

7. Определить значимость мембраностабилизирующего действия препаратов по отношению основных органов детоксикационной системы в их способности корригировать интоксикационный процесс.

8. На основе оценки наступления и выраженности эффектов влияния препаратов на функционально-метаболическое состояние печени и почек оценить наибольшую избирательную активность препаратов при остром перитоните.

Научная новизна

Доказано, что в прогрессировании эндогенной интоксикации при остром перитоните одну из ключевых ролей играет «срыв» комплексной адаптивной реакции со стороны органов детоксикационной системы с развитием гепаторенальной недостаточности, о чем свидетельствует факт отсутствия динамики уменьшения титра токсических продуктов в плазме крови по сравнению с лимфой в критические сроки развития патологии.

На модели острого перитонита в динамике оценена взаимосвязь выраженности интоксикационного синдрома, функционально-метаболических нарушений органов детоксикационной системы с мембранодестабилизирующими процессами, отличающимися высокой подвижностью.

Выявлено, что в патогенезе мембранодестабилизирующих расстройств и, как следствие, нарушении функционального состояния печени и почек при остром перитоните задействованы различные патогенетические механизмы: по отношению печени в большей степени – процессы липопероксидации, в меньшей степени – фосфолипазная активность и явления гипоксии, по отношению почек – в большей степени явления гипоксии и фосфолипазной активности, в меньшей степени – процессы липопероксидации.





Доказано, что применение препаратов антиоксидантного (эмоксипин, мексидол, этоксидол) и антигипоксантного (ремаксол) типа действия при остром перитоните приводит к уменьшению интоксикационного синдрома, что выражается в существенном снижении в плазме крови уровня токсических продуктов гидрофильной и гидрофобной природы.

Экспериментально установлено, что при использовании, как антиоксидантов, так и антигипоксантов при остром перитоните снижение уровня токсических продуктов в плазме крови сопряжено с восстановлением функционально-метаболического состояния печени и почек – коррекцией гепаторенальной недостаточности.

Выявлено, что на фоне применения исследованных препаратов происходит уменьшение выраженности мембранодестабилизирующих явлений клеточных структур печени и почек.

Получены доказательства, что при применении препаратов антиоксидантного типа действия восстановление липидного метаболизма большими темпами происходит со стороны печени, антигипоксантного типа действия – почек.

Установлено, что эффект антиоксидантов по восстановлению функционально-метаболического состояния печени и почек при остром перитоните во многом обусловлен их способностью уменьшать выраженность липидной пероксидации, снижать активность фосфолипазы А2, в меньшей степени – корригировать явления гипоксии. В основе эффективности антигипоксанта лежит его способность наряду с указанными действиями (в меньшей степени, чем у антиоксидантов) и свойство в значительной степени снижать явления тканевой гипоксии.

Выявлено, что в восстановлении функционального состояния печени и почек на фоне применения антиоксидантов и антигипоксанта определенную роль играет их способность модулировать функционально-метаболическое состояние эритроцитов.

Обнаружено, что при сочетанном применении антиоксидантов и антигипоксанта темп снижения эндогенной интоксикации и восстановления функционально-метаболического состояния печени и почек существенно повышается.

Установлено, что высокая эффективность комбинированной терапии (антиоксидант+антигипоксант) обусловлена ее способностью влиять на больший спектр патогенетически значимых механизмов в развитии эндогенной интоксикации, в том числе на уменьшение выраженности воспалительного процесса в брюшной полости.

Практическое значение работы

Установлен факт важности мембранодестабилизирующих явлений в клеточных структурах печени и почек в прогрессировании эндогенной интоксикации, что является основанием для направления вектора терапии в коррекции эндогенной интоксикации не только по отношению очага воспаления (перитонит), но и основных органов детоксикационной системы организма – печени и почек.

Показано, что применение антиоксидантов при остром перитоните приводит к быстрому восстановлению функционального состояния печени и почек, что обусловливает снижение уровня эндогенной интоксикации. Выявлено, что антигипоксант ремаксол также обладает способностью корригировать функциональный статус печени и почек, снижать эндогенную интоксикацию.

Важное практическое значение имеет установленный факт, что антиоксиданты обладают более выраженным направленным воздействием по отношению печени, антигипоксант – почек. Доказано, что при комбинированном применении антиоксиданта и антигипоксанта отмечается наибольший темп снижения эндогенной интоксикации, что обусловлено сравнительно быстрым восстановлением функционального статуса печени и почек. Такой фармакологический подход, направленный на прерывание реализации программы развития гепаторенальной недостаточности в период его первичного формирования, позволяет избежать прогрессирования интоксикационного синдрома, что в целом вносит определенный «вклад» в купирование острого перитонита.

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе мембранодестабилизирующих расстройств и, как следствие, нарушения функционального состояния печени и почек, прогрессирования эндогенной интоксикации при остром перитоните задействованы различные патогенетические механизмы: относительно печени в большей степени – процессы липопероксидации, в меньшей степени – фосфолипазная активность и явления гипоксии, по отношению почек – в большей степени явления гипоксии и фосфолипазной активности, в меньшей степени – процессы липопероксидации.

2. Применение препаратов антиоксидантного и антигипоксантного типа действия при остром перитоните приводит к уменьшению интоксикационного синдрома, важнейшим патогенетическим звеном которого является восстановление функционально-метаболического состояния печени и почек – коррекция гепаторенальной недостаточности.

3. Одним из важнейших фармакологических действий исследованных препаратов в восстановлении функционального состояния печени и почек является мембраностабилизирующий эффект в клеточных структурах органов. При использовании антиоксидантов восстановление липидного метаболизма большими темпами происходит в печени, антигипоксанта – в почках.

4. При комбинированном применении антиоксиданта и антигипоксанта при остром перитоните темп снижения эндогенной интоксикации и восстановления функционально-метаболического состояния печени и почек существенно повышается.

5. В основе высокой эффективности комбинированной терапии лежит ее способность влиять на больший спектр патогенетически значимых механизмов в развитии эндогенной интоксикации, в том числе на уменьшение выраженности воспалительного процесса в брюшной полости.

6. Одним из механизмов положительного действия антиоксидантов и антигипоксанта в коррекции функционального статуса печени и почек является их способность модулировать функционально-метаболическое состояние эритроцитов.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 6 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.