WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 | 2 ||

Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией

-- [ Страница 3 ] --

Для части из этих генов показана высокая степень достоверности ассоциации с патологией для других степень достоверности ниже, однако все они могут рассматриваться как гены-кандидаты для генотиирования этих заболеваний. С помощью компьютерной системы ANDCell проведена автоматическая экстракция фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с "ОУГ" и «миопией» и реконструкция ассоциативных сетей.

Выявлено 63 ассоциации миопии с белками, 15 с генами, 5 с клеточными структурами. В большом количестве публикаций описаны ассоциации генов HGF и PAX 6 с миопией. Ген HGF кодирует один из полифункциональных цитокинов - фактор роста гепатоцитов. Белок HGF секретируется мезенхимальными клетками и действует на клетки эпителиального происхождения как мультифункциональный цитокин, регулируя их рост, подвижность и морфогенез, активируя тирозинкиназный каскад после связывания со своим рецептором. Белок HGF и его рецептор играют важную роль во множестве физиологических и патологических процессов, протекающих в тканях глаза. В гене HGF выявлен ряд полиморфизмов, ассоциированных с риском миопии высоких степеней в китайской и умеренно в европейской популяциях. (Han et al., 2006; Yanovitch et al., 2009).

Ген PAX6 кодирует транскрипционный фактор PAX6, важный для развития глаза, носа, а также центральной нервной системы и поджелудочной железы. Полиморфизмы и мутации гена PAX6 ассоциированы с большим количеством патологий глаза, в том числе и с предрасположенностью к миопии (Hewitt et al., 2007; Tsai et al., 2008; Ng et al., 2009). Кроме того, в этой сети присутствуют гены MYOC, TGF1B, TGIF, ассоциация с миопией которых показана в ряде исследованиий. (Zha et al., 2009; Tang et al., 2007; Pertile et al., 2008).

Выявлено 74 ассоциации первичной ОУГ с различными белками и белковыми комплексами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами, 15 ассоциаций с генами и 5 – с клеточными компонентами. Наиболее изучен ген MYOC, кодирующий миоцилин - секретируемый белок, играющий важную роль в развитии и нормальном функционировании глаза. Он экспрессируется в тканях глаза, в том числе в трабекулярной сети и цилиарном теле, осуществляющих важнейшую роль в регуляции внутриглазного давления (Kim et al., 2001; Kwon et al., 2009). В различных этнических группах выявлено более 70 мутаций гена MYOC, способствующих развитию ОУГ (Gong et al., 2004). Показана ассоциация ряда мутаций в кодирующей части гена MYOC с ОУГ. Формирование глаукомы у носителей таких мутаций зависит от факторов внешней среды, а также сочетания с мутациями в других локусах. (Gong et al., 2004). Ассоциация гена OPTN, кодирующего белок оптиневрин, экспрессируемого в клетках трабекулярной сети, с глаукомой хорошо известна. (Sarfarazi and Rezaie T., 2003) Экспрессия его увеличивается на стимулы, приводящие к повышению внутриглазного давления, такие как TNF и дексаметазон (Vittitow and Borrs 2002). При одновременном присутствии мутаций в генах OPTN, MYOC риск возникновения глаукомы увеличивается (Funayama et al., 2004; Fan et al., 2005). В различных популяциях и этнических группах, имеется ген APOE, ассоциация которого с глаукомой описана, кодирующий аполипопротеин E. (Fan et al., 2005; Al-Dabbagh et al., 2009), p53 (p53) (Lin et al., 2002), CYP1B1 (Kumar et al., 2007), WDR36 (Monemi et al., 2005). Менее изученные ассоциации генов и белков, имеющихся в сетях миопии и глаукомы, условно объединены нами в некоторые функциональные группы, которые также могут вносить определённый вклад в развитие и миопии, и ОУГ, хотя состав этих групп несколько отличается. Например, факторы роста (HGF, IGF2 и др.), белки и гены, задействованные в иммунном ответе (PERM, IL1B и др.), металлопротеиназы (MMP2, MMP3, MMP9), белки внеклеточного матрикса (коллагены и эластины др.), транскрипционные факторы, белки, обеспечивающие протекание апоптоза (BRCA1, TNF и др.), и ряд других.

Некоторые из генов и белков, в частности, MYOC, MMP2, TGFB1, BRCA1, SYYC, HGF обнаруживаются в обеих ассоциативных сетях и с некоторой степенью вероятности можно предположить, что нарушения их функционирования могут способствовать одновременному развитию миопии и глаукомы, и они могут рассматриваться как возможные гены-кандидаты.

На основе выявленных генов и белков, ассоциированных с миопией и ОУГ, была создана реконструкция молекулярных взаимодействий, соединяющих изучаемые заболевания. Построенная сеть содержит около 200 различных белков и генов, ассоциированных с ОУГ (glaucoma) и миопией (myopia), и более чем 2000 взаимодействий между ними. С помощью фильтров, встроенных в программу ANDVisio, сеть была редуцирована таким образом, что в ней остались только самые значимые объекты и связи между ними. С помощью модуля Pathway Discovery компьютерной системы ANDCell проведён анализ регуляторных путей, ассоциированных одновременно с ОУГ и миопией. Прослежены отдельные метаболические, сигнальные и другие пути различной длины, включающие заданные объекты, объединенные связями определенного типа и направления. Один из путей ассоциаций ОУГ и миопии, возможный через белок PAX6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3, а так - же белок MYOC, представлен на рис. 3.

 Регуляторный путь ассоциации миопии и ОУГ, направленный от миопии к-2

Рис.3. Регуляторный путь ассоциации миопии и ОУГ, направленный от миопии к глаукоме.



Более детально ассоциации, присутствующие в этом пути, выглядят следующим образом:

  1. [myopia - PAX6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.
  2. [PAX6 - OLFM3] Транскрипционный фактор PAX6 активирует транскрипцию гена OLFM3, обеспечивая увеличение его экспрессии (Grinchuk O et al., 2005).
  3. [OLFM3 - NOE3] активированная транскрипция гена OLFM3, повышает уровень его белкового продукта олфактомедина-3 (на схеме указан его синоним NOE3)
  4. [NOE3 - MYOC] Белки NOE3 (олфактомедин-3) и MYOC способны образовывать гетеродимерные комплексы.
  5. [MYOC - glaucoma] - ассоциация была рассмотрена ранее.

Подробное описание ассоциаций, присутствующих в этом пути, представлено в диссертации.

Путь с нечетко определенным направлением и типом взаимодействий, объединяющий миопию и глаукому через белки PAX6 и MYOC с добавлением ряда других белков, представлен на рис. 4.

 Молекулярно-генетические пути, ассоциированные с ОУГ и миопией с-3

Рис. 4. Молекулярно-генетические пути, ассоциированные с ОУГ и миопией с нечетко определенным типом и направлением взаимодействий.

  1. [myopia - PAX6] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.
  2. [PAX6 - IPO13] Транспорт в ядро транскрипционного фактора Pax6 обеспечивает ядерный транспортер импортин 13 (IPO13).
  3. [IPO13 - GCR] Ядерный транспортер импортин 13 (IPO13) обеспечивает транспорт в ядро транскрипционного фактора GCR.
  4. [GCR - IPO13] GCR усиливает экспрессию IPO13
  5. [GCR - MYOC] GCR усиливает экспрессию MYOC
  6. [GCR - SMAD] GCR подавляет активность транскрипционного фактора SMAD
  7. [SMAD - PAX6] SMAD подавляет активность транскрипционного фактора PAX6
  8. [MYOC - glaucoma] Эта ассоциация была рассмотрена ранее.

ВЫВОДЫ

1. Проведен анализ офтальмологического статуса и результатов клинико - инструментальных исследований 656 пациентов с прогрессирующей миопией, в результате которого были выявлены три группы пациентов: группа без зафиксированного нами подъема ВГД - 531 пациент (80,9%), группа с зафиксированным нами подъемом ВГД - 100 пациентов (15,2%) и группа с выявленной глаукомой - 25 пациентов (3,8%).

2. В результате проведенного многофакторного анализа, определяющего индивидуальный риск развития заболевания, выявлен комплекс из 16 критериев с разной степенью риска проявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии.

3. Разработан алгоритм выявления ювенильной глаукомы у детей на фоне прогрессирующей миопии на этапе первичного обращения за офтальмологической помощью, в виде прогностической таблицы, содержащей градации критериев риска.

4. Проведена реконструкция и анализ ассоциативных сетей, представляющих молекулярно-биологические взаимосвязи, ассоциированные с миопией и открытоугольной глаукомой, и информационно – генетический поиск взаимодействия белков и генов в процессе развития первичной ОУГ и миопии. В результате поиска выявлено 4 гена (MYOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR), ассоциированных с обеими патологиями. Определены два молекулярно-генетических пути через белки (РАХб и MYOC), ассоциированные одновременно с первичной ОУГ и миопией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. – 2004. – С. 102-106.
  2. Состояние основных зрительных функций у детей раннего школьного возраста при различных степенях миопии / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова, Е.Ю. Гордеев // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. Научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. – 2004. – С. 157-160.
  3. Клинико-статистическая характеристика пациентов младшего школьного возраста с диагнозом миопия / Е.В. Фомина, Е.Ю. Гордеев, О.С. Коновалова // «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов»: Сб. материалов 1 научно-практ. конф. – 2004. – С. 220-222.
  4. Исследование ON-OFF активности колбочковой системы сетчатки у детей с близорукостью / Н.А. Антипина, Е.В.Фомина, О.С. Коновалова // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. – 2004. – С.205-207.
  5. Допплерографические исследования у детей с диагнозом миопия / О.С. Коновалова, Н.И. Карпова, Е.В. Фомина // Избранные вопросы офтальмологии. Сб.научн. трудов межрегион. научно-практич. конф. посв. 60-летию Тюменск. обл. – 2004. – С. 226-228.
  6. Организация детской офтальмологической помощи в Тюменской области / Н.А. Коновалова, О.С. Коновалова // Современные проблемы детской офтальмологии: материалы юбилейной научной конференции, посвященной 70-летию основания первой в России кафедры детской офтальмологии.





    – 2005. – С.37.

  7. Критерии выявления ювенильной глаукомы при диспансеризации детей с близорукостью / О.С. Коновалова, Н.С. Курзаева, О.В. Арефьева, Т.С. Космакова, А.С.Ермолаева // Актуальные проблемы офтальмологии: Всероссийская научная конференция молодых ученых. – 2006.- С.584.
  8. Подходы к диспансеризации пациентов с прогрессирующей миопией в детском и подростковом возрасте / О.С. Коновалова, Н.С. Курзаева, О.В. Арефьева, Т.С. Космакова, А.С. Ермолаева, Н.А.Ефимова // Сборник статей 14 научно-практической конференции офтальмологов, Екатеринбург.–2006. – С.38-41.
  9. Уровни преемственности при реабилитации детей с патологией органа зрения в Тюменской области / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова // 15 научно-практическая конференция офтальмологов, Екатеринбург. – 2007. – С. 89-91.
  10. Опыт использования экспертного и автоматического анализа научной литературы и баз данных в поиске генов-кандидатов для миопии и открытоугольной глаукомы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // Российская научно-практическая конференция офтальмологов «Ижевские родники». – 2008. – С. 350-353.
  11. Маршрутные линии для пациентов с диагнозом «Миопия» / Н.А. Коновалова, О.С. Коновалова, Е.В. Фомина // Российская научно-практическая конференция офтальмологов «Ижевские родники». – 2008. – С.148-151.
  12. Анализ научной литературы и баз данных с помощью информационных технологий / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // Инновационные процессы в медицине. Материалы 40-й научно-практической конференции врачей, посвященной 65 летию Курганской области. – 2008. – С.77.
  13. А study of association of E148E and IVS5 (+219) C/T polymorphisms in the Dopamine-Hydroxylase (DBH) gene and open angle glaucoma / D.E. Soboleva, M.A. Gubina, O.S. Konovalova, N.A. Konovalova, A.G. Romaschenko // The sixth international conference on bioinformatics of genome regulation and structure, BGRS – 2008. – Novosibirsk. – p. 230-231.
  14. Изучение полиморфизмов гена MYOC в популяции русских России для ранней диагностики открытоугольной глаукомы / Д.Е. Соболева, М.А. Губина, О.С. Коновалова, Н.А. Коновалова, И.В. Куликов, М.И. Воевода, А.Г. Ромащенко // Начно-практическая конференция «Глаукома: реальность и перспективы», Москва. – 2008. – С. 93-96.
  15. Клинико-статистическая характеристика миопии и нарушений аккомодации первичных пациентов подросткового и юношеского возраста / О.С. Коновалова, Н.В. Исанина // Сборник научных трудов 8 всероссийской школы офтальмологов, Москва. – 2009. – С. 400-406.
  16. Сравнительная оценка деятельности по медицинской реабилитации слепых и слабовидящих детей в Тюменской области (1990-2008гг) / Е.В. Фомина, О.С. Коновалова, // Материалы 5 евро-азиатской конференции по офтальмохирургии, Екатеринбург. – 2009. – С.326-329.
  17. Результаты использования алгоритма обследования детей с прогрессирующей миопией / О.С. Коновалова // Актуальные вопросы детской офтальмологии, Курган. – 2009. – С. 24-28.
  18. Поиск молекулярно-генетических путей взаимодействия миопии и открытоугольной глаукомы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова // 16 Научно-практическая конференция офтальмологов. Екатеринбург. – 2008. – С. 54-57. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Российская педиатрическая офтальмология. – 2007. - №1. – С. 37-39.
  19. К вопросу об изучении общего состояния организма и близорукости у школьников / О.С. Коновалова, Е.М. Починок // Российская педиатрическая офтальмология. – 2007. - №1. – С. 37-39.
  20. Информационно-компьютерные подходы к выявлению молекулярно-генетических и молекулярно-физиологических механизмов миопии и глаукомы / О.С. Коновалова, Е.Э. Яркова, Н.А. Коновалова, В.А. Иванисенко, Н.С. Юдин, Н.С. Курзаева // Методическое пособие для врачей офтальмологов. – 2008. – 64с.
  21. Клинические проявления симптомов натальной травмы шеи у пациентов с прогрессирующей миопией / О.С. Коновалова, И.Е. Панова // 17 НПКО офтальмологов, Екатеринбург. – 2009. – С.47-49.
  22. Сравнительный анализ физического развития слепых и слабовидящих детей с офтальмологически здоровыми. / О.С. Коновалова, Т.А. Копцева, И.Е. Панова // 17 Научно практическая конференция офтальмологов, Екатеринбург. – 2009. – С. 50-52.
  23. Использование компьютерной системы AndCell для реконструкции и анализа ассоциативных сетей потенциальных механизмов взаимосвязи миопии и глаукомы / О.А. Подколодная, Е.Э. Яркова, П.С. Деменков, О.С. Коновалова, В.А. Иванисенко, Н.А. Колчанов // Информационный Вестник ВОГиС. г. Новосибирск 2010. том 14.- №1. С. 106-115.
  24. Роль отдельных факторов риска в развитии ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии у детей/ О.С. Коновалова// Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы научно-практической конференции. Тюмень. - 2010. -С.63-66
  25. Многофакторная модель развития ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии. Коновалова О.С.Актуальные вопросы офтальмологии. Материалы научно-практической конференции. Тюмень. - 2010. –С. 67-70.
  26. Сравнительная характеристика состояния аккомодации близоруких школьников. / Фомина Е.В., Коновалова О.С. // Медицинская наука и образование Урала. - №4 (64). <

    Pages:     | 1 | 2 ||
     


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.