Клинико-иммунологическая характеристика больных с различными стадиями фиброза печени вирусного генеза

Прогрессия фиброза сопровождается практически 2-кратным снижением уровня ММP-9 в сочетании с достоверным увеличением концентрации TIMP-1. В результате средние значения индекса соотношения TIMP-1/ММР-9 возрастают с 1,41 ± 0,34 до 2,6 ± 0,24 и 4,0 ± 0,48 расч.ед. у больных с F3 и F4 стадией, соответственно (pU<0,01). В целом по группе обследованных больных ХВГ (n=94) между степенью тяжести фиброза и уровнем ММР-9 была выявлена обратная корреляционная связь (rs= - 0,44; р<0,01). В свою очередь увеличение концентрации TIMP-1 и индекса TIMP-1/ММР-9 было прямо взаимосвязано с прогрессией фиброза (соответственно, rs= 0,44 и rs= 0,54; р<0,01).

Таким образом, проведенный сравнительный анализ свидетельствует о сопряженности степени тяжести фиброза печени с изменением целого комплекса лабораторных тестов. Некоторые из них характеризуются сильной корреляционной взаимосвязью с выраженностью фиброза (rS> 0,45). К таковым можно отнести и относительно простые, «рутинные» клинико-биохимические (СОЭ, тромбоциты, ПТИ, альбумин, тимоловая проба, прямой билирубин, АСТ) и иммунологические (IgA, IgG) тесты, но также и редко используемые в клинической практике специфические маркеры фиброгенеза (ММР-9, TIMP-1). Полученные нами данные указывают на потенциальную возможность использования различных лабораторных показателей в качестве предикторов фиброза печени, что и послужило основанием для разработки неинвазивного метода диагностики фиброза печени.

При создании диагностической модели использовали множественный, линейный, пошаговый регрессионный анализ биохимических показателей с последовательным включением/исключением переменных при уровне порогов вероятностей равном 0,05. На «обучающем» массиве данных (174 больных ХВГ и 68 здоровых доноров) в соответствии с процедурой пошаговой регрессии в диагностическую модель было включено 5 биохимических параметров: альбумин, ПТИ, АСТ, глюкоза, ЛДГ, каждый из которых имел соответствующие коэффициенты регрессии (В1-В5 «ноу-хау»). В итоге диагностическая модель выражалась в виде следующей формулы:

ИИФП-биох= 3,0405405 + (-В1альбумин [г/л]) + (-В2ПТИ [%]) + (В3АСТ [мМоль/ч*л]) + (В4глюкоза [мМоль/л]) + (-В5ЛДГ [Ед/л])

Используя полученное уравнение множественной регрессии, были рассчитаны интегральные индексы фиброза печени (ИИФП-биох) индивидуально для всех обследованных лиц из «обучающего» массива. Затем, на основе квантильного разбиения были выделены достоверно отличающиеся между собой пороговые значения и диапазоны, характерные для определенных морфологических стадий фиброза (табл. 5.).

Кроме того, были определены интервалы значений ИИФП-биох, маркирующие переходные состояния из F2 в F3 стадию (ИИФП > 2,66 – < 2,84), а также из F3 в F4 стадию (ИИФП > 3,04 – < 3,38).

Диагностическую точность разработанной модели сначала проверили на 84 больных ХВГ (экзаменационная когорта №1), отобранных из «обучающего» массива методом случайного отбора. Результаты неинвазивной диагностики степени тяжести фиброза у 72 из 84 больных совпали с результатами морфологической оценки биоптатов печени, что указывает на высокую (на уровне 86%) диагностическую точность предложенного подхода.

Для дальнейшей валидизации метода в период с конца 2008 по конец 2010 годов было проведено проспективное, лонгитудинальное исследование, в которое было включено 115 больных ХВГ (экзаменационная когорта №2). Биохимический анализ крови проводили до начала терапии и пункционной биопсии печени. На экспертизу сообщалась информация только по 5 параметрам (уровень альбумина, ПТИ, АСТ, глюкозы, ЛДГ). Диагностическая точность разработанной модели в этих исследованиях составила 87,8% (совпадения результатов экспертизы с результатами морфологической оценки биоптатов печени в 101/115 случаев).

В целом эффективность разработанной диагностической модели по результатам проверки на 2-х экзаменационных массивах (n=84 и n=115) составила 87%. Только у 26 из 199 обследованных нами больных стадия фиброза, определенная с помощью ИИФП-биох, не согласовывалась с заключением морфогистологического исследования биоптата. Из этих 26 случаев ложноположительные (гипердиагностика) и ложноотрицательные (гиподиагностика) результаты были получены у 15 и 11 больных, соответственно.

		Пункционная биопсия печени						Диагностическая модель
		Первичное обследование				Повторное обследование (через 12 мес)		Изменение ИИФП через 12 мес
Динамика морфогистологический картины печени у больных ХВГ		Стабилизация фиброза (n=16)	F1 (n=1)			F1 (n=1)		2,18 2,29	+0,11
			F1/2 (n=2)			F1/2 (n=2)		2,35 2,39 1,90 2,22	+0,04 +0,32
			F2 (n=1)			F2 (n=1)		1,98 2,65	+0,67
			F3 (n=2)			F3 (n=2)		3,16 2,90 2,67 2,96	-0,26 +0,29
			F4 (n=10)			F4 (n=10)		3,45 3,19	-0,26
		Прогрессия фиброза (n=4)	F1/2 (n=2)			F2/3 (n=2)		2,06 2,75 2,43 2,67	+0,69 +0,24
			F2/3 (n=1)			F4 (n=1)		2,85 3,64	+0,79
			F3 (n=1)			F3/4 (n=1)		4,0 4,58	+0,58
		Регрессия фиброза (n=2)	F2 (n=1)			F1/2(n=1)		3,42 3,18	-0,24
			F3 (n=1)			F1/2(n=1)		2,73 2,6	-0,13
Рисунок­ 1. Динамика морфогистологической картины печени и изменение ИИФП- биох у больных ХВГ
Примечание: ИИФП-биох представлен в виде индивидуальных или медианных (для F4 стадии) значений, а также в виде разницы () между повторным и первичным обследованием.