WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

РАЧКОВСКИЙ МАКСИМ ИГОРЕВИЧ

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ

ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Томск – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Белобородова Эльвира Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович

доктор медицинских наук Бородулина Елена Валентиновна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «____» ______________ 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу: г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава

Автореферат разослан «____»_______________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Тюкалова Л.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, в 2004 году во всем мире хроничес-кие заболевания печени были причиной 1,382 млн смертей, включая 772 тыс. случаев смерти от цирроза печени (ЦП) и 610 тыс. от первичного рака печени. ЦП в России ответственен за 47,2 тыс. или 2% всех смертей в год и находится на 6-ом месте среди причин смерти, следуя после ИБС, цереброваскулярной болезни, травм и несчастных случаев, насильственных смертей, а также суммарного количества случаев рака трахеи, бронхов и легких (данные ВОЗ, 2004). Основными этиологическими факторами ЦП являются гепатотропные вирусы В, С, D и алкоголь (Маевская М.В., 2006; Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др., 2007; Reuben A., 2006). В Западной Сибири ЦП часто сочетается с описторхозом, который самостоятельно может приводить к развитию гепатита и ЦП (Глумов В.Я., 1981; Тун, М.А., 1992).

Единственным методом, значимо улучшающим прогноз у больных в терминальной стадии болезни печени, является трансплантация печени (Андрейцева О.И., 2004), недоступная подавляющему числу больных в России из-за дефицита донорского органа, высокой стоимости и технической сложности операции, а также несовершенства законодательной базы в области трансплантологии. В этой связи актуальна проблема рационального распределения донорской печени среди больных циррозом, нуждающихся в данной операции. В настоящее время, при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию, в развитых странах мира используются прогностические модели Чайлда-Пью и MELD модель терминальной стадии болезни печени. MELD обладает по данным некоторых авторов более высокой прогностической ценностью (Salerno F., Merli M., Cazzaniga M. et al., 2002). Данные модели позволяют прогнозировать последовательность наступления летальных исходов в группе больных циррозом печени, однако имеют определенные ограничения в трактовке входящих в них количественных и качественных переменных. Кроме этого, они не позволяют определять индивидуальный прогноз – вероятность развития летального исхода в заданный период времени у конкретного больного (Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M. et al., 2005; Durand F., Valla D., 2008). MELD разрабатывалась с учетом вклада факторов в прогноз выживаемости при ЦП, полученных в североамериканской популяции. Не исключено, что в популяции россиян эта модель может иметь меньшую прогностическую значимость. Это обосновывает необходимость разработки моделей выживаемости при ЦП на основании прогностических факторов и особенностей их реализации, полученных среди больных, проживающих в нашей стране.

Терапевтическое лечение ЦП незначительно улучшает отдаленный прогноз, в связи с чем актуальным является изучение новых звеньев патогенеза ЦП, воздействие на которые может улучшить результаты консервативного лечения. Выявление новых факторов выживаемости при ЦП позволяет исследовать патогенез заболевания путем установления и изучения механизмов, лежащих в основе их появления. Полученные новые данные о патогенезе позволят наметить возможные точки приложения действия лекарственных препаратов, а в дальнейшем – провести их целенаправленную разработку. Наблюдение за динамикой прогностических факторов позволяет оценивать прогрессирование заболевания и эффективность лечебных мероприятий. Таким образом, исследование факторов выживаемости при ЦП является фундаментальной проблемой внутренних болезней.

Актуальность проведения настоящего исследования определяется отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, в которых одновременно оценивались бы клинические, биохимические, гематологические, иммунные, функциональные (с учетом состояния печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов) и генетические факторы выживаемости при ЦП, а также закономерности их реализации во времени.



Цель исследования: установить значимость, критерии и закономерности реализации во времени клинических, функциональных и генетических факторов для прогноза выживаемости при циррозе печени вирусной, алкогольной и смешанной (вирусно-алкогольной) этиологии и разработать модели его индивидуализированной оценки.

Задачи исследования:

  1. Изучить ассоциацию выживаемости больных циррозом печени с этиологическими вариантами заболевания, наличием сопутствующей описторхозной инвазии и возрастом больных.
  2. Установить значимость клинических синдромов: асцита, печеночной энцефалопатии, гепатомегалии и спленомегалии для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.
  3. Определить по показателям гемограммы прогностическую значимость гематологических нарушений при циррозе печени.
  4. Проанализировать прогностические факторы по данным биохимического исследования крови и разработать на их основе оригинальную модель, позволяющую определять индивидуальный прогноз выживаемости при циррозе печени.
  5. Оценить прогностическую значимость параметров клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также -фетопротеинового теста у больных циррозом печени.
  6. Выявить по данным ультразвуковой допплерографии параметры печеночной гемодинамики, отражающие повышенный риск развития летального исхода при циррозе печени.
  7. Изучить влияние поглотительно-выделительной функции гепатоцитов и функции ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки на выживаемость при циррозе печени и создать на основании полученных данных модель индивидуального прогноза выживаемости.
  8. Проанализировать влияние ряда генетических факторов: пола, полиморфных вариантов генов интерлейкинов (интерлейкина 4 и его рецептора, фактора некроза опухоли ) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион S-трансфераз мю1, тэта1, пи1, а также изоформы цитохрома Р450 – Cyp2C19) на выживаемость больных циррозом печени.
  9. Установить закономерности реализации во времени выявленных прогностических факторов и применить их для прогнозирования выживаемости при циррозе печени.

Научная новизна. Впервые разработаны две оригинальные модели, позволяющие определять индивидуальный прогноз выживаемости больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии: модель, включающая две переменные – активность аспартатаминотрансферазы и сывороточный уровень креатинина, и модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99mTc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии.

Впервые определены пороговые прогностические значения показателей гемограммы и гуморального звена иммунной системы (сывороточных уровней иммуноглобулинов А, М и циркулирующих иммунных комплексов), превышение которых ассоциируется с увеличенным риском летального исхода при циррозе печени для различных периодов, а также установлена величина сывороточного уровня -фетопротеина, превышение которой свидетельствует о декомпенсации цирроза печени.

Показано отсутствие влияния сопутствующей описторхозной инвазии на выживаемость больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии.

Впервые выявлены прогностические параметры печеночного кровотока: диаметр печеночной артерии и верхней брыжеечной вены, пиковая скорость кровотока в печеночной артерии, объемная скорость кровотока в печеночной артерии и верхней брыжеечной вене. Для них разработаны пороговые значения, превышение которых ассоциируется с увеличением риска летального исхода при циррозе печени.

Впервые показана ассоциация «нулевого» генотипа гена глутатион S-трансферазы мю1 и генотипа АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пи1 с лучшей выживаемостью больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. Обосновано направление совершенствования прогностических моделей путем учета в них генетических факторов.

На основании полученных результатов впервые выявлены закономерности реализации во времени прогностических факторов и предложен алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени для интересующих периодов в пределах от 1 до 18 месяцев.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе продемонстрирована важность и перспективность применения системного подхода в прогнозировании выживаемости при циррозе печени, учитывающего максимальное количество прогностических факторов, отражающих определенные звенья патогенеза заболевания. Установленная связь полиморфных вариантов генов глутатион S-трансфераз мю1 и пи1 с выживаемостью при циррозе печени открывает направление по разработке моделей индивидуального прогноза с включением различных генетических факторов, а также намечает перспективы лекарственного воздействия на процессы биотрансформации ксенобиотиков, происходящие с участием глутатион S-трансфераз. По динамике выявленных модифицируемых прогностических факторов на фоне лечения возможна оценка эффективности терапии и потенциального влияния лекарственных препаратов на твердые конечные точки при проведении клинических исследований.

Выявленные закономерности реализации прогностических факторов в течение определенного периода времени при циррозе печени должны учитываться при планировании продолжительности клинических исследований препаратов, направленных на определенные звенья патогенеза заболевания. Клиническое применение новых прогностических критериев и моделей позволяет оптимизировать оценку течения и может использоваться для контроля эффективности лечения заболевания. Предложенный алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени целесообразно применять при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию печени.





Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Рос-здрава: на кафедре терапии ФПК и ППС на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология», на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология». В практическом здравоохранении результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы. Для оценки течения цирроза печени применяются новые критерии прогноза выживаемости по показателям допплеровского исследования печеночного кровотока, а также модели индивидуального прогноза выживаемости – модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99mTc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии, и модель, основанная на оценке активности аспартат-аминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина.

Положения, выносимые на защиту:

  1. На стадии сформированного цирроза печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии выживаемость больных не ассоциируется с этиологичес-кими вариантами заболевания, сопутствующей описторхозной инвазией и возрастом. Прогноз выживаемости при циррозе печени определяется совокупностью критериев, отражающих биохимические, гематологические и иммунные нарушения, параметры печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов.
  2. Оригинальные модели прогноза выживаемости при циррозе печени, основанные на оценке активности аспартатаминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина, а также поглотительной функции гепатоцитов, позволяют реализовать индивидуальный подход к прогнозированию выживаемости и обладают высокой прогностической ценностью.
  3. Генетические факторы – женский пол, «нулевой» генотип делеционного полиморфизма гена глутатион S-трансферазы мю1 и генотип АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пи1 ассоциируются с лучшей выживаемостью больных циррозом печени.
  4. Значимость прогностических факторов выживаемости при циррозе печени меняется во времени и обусловлена реализацией патогенетических механизмов, индикаторами которых они являются.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 5-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 30 марта 2007 г.), на 6-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 3 апреля 2008 г.), на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 1819 сентября 2008 г.) и на 7-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 2 апреля 2009 г.). В завершенном виде диссертация прошла апробацию 26 июня 2009 года на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций по специальности 14.00.05 – внутренние болезни ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликованы 24 научные работы, в том числе 1 монография, 2 патента России на изобретения и 13 статей в журналах перечня ВАК России, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав – «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», а также обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 327 источников, из них 78 отечественных и 249 зарубежных. Работа содержит 12 рисунков и 54 таблицы.

Личный вклад автора. Разработка концепции работы; объективное обследование больных; заполнение анкет, содержащих клинико-анамнестическую характеристику пациентов; организация проведения диагностических мероприятий и участие в интерпретации полученных результатов; консультирование пациентов; сбор сведений о дате смерти пациентов путем телефонного опроса родственников; формирование итоговой базы данных; статистический анализ; написание диссертации выполнены лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (ректор – академик РАМН, профессор Новицкий В.В.). Набор клинического материала проводился с октября 2003 года по июль 2008 года на базе отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы (главный врач – Серых Б.Т.). Генетические исследования проводились в НИИ медицинской генетики СО РАМН (директор – академик РАМН, профессор Пузырёв В.П.).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.