WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 |

Влияние нагрузочных доз витаминов группы в на фармакокинетику и фармакодинамику нпвс

-- [ Страница 1 ] --

на правах рукописи

Махова Анна Александровна





ВЛИЯНИЕ НАГРУЗОЧНЫХ ДОЗ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ в НА ФАРМАКОКИНеТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ нпвс



14.03.06 – ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ



Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук








Москва 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ших Евгения Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится «____»____________________2010 г.

в __ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 в ГОУ ВПО

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский унисерситет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан «___»______________20__г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Архипов Владимир Владимирович


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Боль – наиболее частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. По оценке большинства исследователей, распространенность боли в общей популяции составляет от 7 до 64%, а распространенность хронической боли – от 7,6 до 45%. Ведущим местом локализации боли, бесспорно, являются спина и шея, так же достаточно часто встречается головная боль и суставно-мышечные боли. Установлено, что число людей, страдающих излечимой болью, но не получающих адекватной медицинской помощи, довольно велико.

Наибольшее распространение в лечении болевого синдрома получили препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (Данилов А.Б., 2008; Зборовский А.Б., 2008). Более 30 млн. людей в мире ежедневно принимают НПВС. А так же по статистике около 20% больных в стационаре получают НПВС. В то же время применение лекарственных средств из группы НПВС может сопровождаться развитием целого ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Так, более чем у 10% пациентов, получающих НПВС, отмечается изменение агрегационных свойств тромбоцитов, в 1 – 10% случаев развиваются желудочное или тонкокишечное кровотечение, язвы ЖКТ и их перфорация, у менее чем 1% больных выявляются побочные эффекты со стороны ЦНС, гепатотоксичность, сыпь, почечная недостаточность и бронхоспазм (Змушко Е.И., 2001). В США 103 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. летальных исходов в 2004 г. были связаны с приемом НПВС, причем было установлено, что чем выше доза НПВС, тем больше риск развития НЛР (Зырянов С.К, Нельга О.Н., 2006). Данные ряда исследований подтверждают, что даже незначительное повышение доз в рамках рекомендуемых терапевтических сопровождается заметным увеличением риска гастротоксических осложнений в случае применения традиционных НПВС (диклофенака) (Шварц Г.Я., 2005). Поэтому целесообразно проводить поиск способов применения НПВС в составе комбинированной терапии, для уменьшения дозировок НПВС, с целью снижения риска развития нежелательных реакций.

Исторически сложившаяся клиническая практика совместного назначения НПВС с комплексом витаминов группы В в последние годы получила экспериментальное обоснование. Установлено, что витамины группы B дозозависимо усиливают антиноцицептивную активность НПВС (Bartoszyk GD, Wild A.,1989; Jurna I., 1990, 1998). Проводится целый ряд как экспериментальных, так и клинических исследований по данной проблематике.

В 1990-х гг. группой исследователей во главе с Пентюком А.А. проведен ряд экспериментальных работ на животных по влиянию производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков, что создало основу рационального использования витаминных препаратов в качестве средств целенаправленной коррекции фармакологического эффекта анальгетиков. В исследованиях, проведенных под руководством Пентюка А.А., было показано, что тиаминдифосфат обладает ингибирующим влиянием на ряд ферментов в печени, особенно гидроксилазы и деметилазы (Пентюк А. А.,1990). Этот факт приобретает особое значение в связи с тем, что в биотрансформации ряда НПВС (в том числе и диклофенака) значительное место принадлежит процессам гидроксилирования в фенольные метаболиты, которые в последующем конъюгируются с сульфатом и глюкуроновой кислотой и выводятся из организма. Таким образом, для тиаминдифосфата было показано замедление биотрансформации диклофенака, что усиливало обезболивающий эффект последнего (Пентюк А.А., Станиславчук Н.А., 1989).



Влияние на метаболизм лекарственных средств путем изменения активности ферментов метаболизма позволяет получить сравнимый клинический эффект при применении существенно более низкой дозы НПВС, что ведет к снижению числа и выраженности нежелательных реакций при использовании этой группы лекарственных средств.

В связи с чем представляется актуальным изучение возможности влияния витаминов группы В на метаболизм диклофенака путем изменения активности CYP 3A4 в эксперименте, фармакокинетические параметры диклофенака и фармакодинамические эффекты диклофенака при применении в составе комплексной терапии с витаминными комплексами.

Цель исследования.

Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетику и фармакодинамику диклофенака

Задачи исследования.

1. Исследовать каталитическую активность цитохрома Р450 3А4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина при помощи электрохимических методов.

2. Изучить субстратные свойства диклофенака по отношению к цитохрому Р450 3А4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина при помощи электрохимических методов.

3. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетические параметры диклофенака при однократном приеме в дозе 100 мг.

4. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на фармакокинетические параметры диклофенака при его курсовом применении.

5. Изучить равновесную концентрацию диклофенака на фоне курсового применения в сочетании с нагрузочными дозами витаминов группы В.

6. Изучить влияние нагрузочных доз витаминов группы В на анальгетический эффект диклофенака у пациентов с дорсопатиями.

Научная новизна.

Впервые при помощи электрохимических методов изучено влияние нагрузочных доз тиамина, рибофлавина и пиридоксина на активность CYP3A4. Впервые в эксперименте изучены субстратные свойства диклофенака по отношению к цитохрому Р450 3А4 в присутствии тиамина, рибофлавина и пиридоксина. Впервые проведено изучение фармакокинетических параметров диклофенака при однократном и курсовом приеме на фоне введения нагрузочных доз витаминов. Впервые изучено влияние курсового применения нагрузочных доз витаминов группы В на равновесную концентрацию диклофенака. Впервые сопоставлена субъективная оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ с изменением фармакокинетических параметров диклофенака у пациентов под влиянием нагрузочных доз витаминов как при однократном, так и при курсовом назначении.

Практическая значимость.

В эксперименте подтверждена возможность использования нагрузочных доз тиамина, рибофлавина и пиридоксина с целью снижения каталитической активности CYP3A4.

При проведении фармакокинетических исследований по сравнительной оценке динамики концентрации диклофенака в плазме крови при однократном и курсовом приеме без и на фоне применения нагрузочных доз витаминов было показано, что при назначении нагрузочных доз витаминов группы В достигаются более высокие концентрации диклофенака в плазме крови, которые удерживаются более длительное время. Продемонстрировано, что нагрузочные дозы витаминов путем влияния на активность ферментов метаболизма могут усиливать анальгетический эффект диклофенака у пациентов при лечении дорсопатии, сопровождающейся болевым и мышечно-тоническим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Витамины группы В могут изменять каталитическую активность цитохрома Р450 3А4 в эксперименте.

2. Применение нагрузочных доз витаминов группы В изменяет фармакокинетические параметры диклофенака при однократном разовом приеме и курсовом применении.

3. Курсовое назначение диклофенака в комбинации с нагрузочными дозами витаминов группы В приводит к повышению равновесной концентрации диклофенака.

4. Курсовое назначение диклофенака в комбинации с нагрузочными дозами витаминов группы В приводит к повышению анальгетического эффекта у пациентов с дорсопатиями.

Внедрение: Полученные результаты используются в терапевтических отделениях ГКБ №23 им. Медсантруд, материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внтуренних болезней ГОУ ВПО Первом МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации доложены:

  • На VI научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Светлые горы, 8-9 июня 2010 г.)
  • На заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 21 июня 2010 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 в центральной медицинской печати (журналах, рекомендованных ВАК России), 1 в тезисах конференций и 2 в материалах научно-практических конференций.





Объем и структура: Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 21 рисунками. Список литературы содержит 113 отечественных источников и 116 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Организация фармакокинетических исследований: В группе добровольцев из 30 человек (14 мужчин и 16 женщин) были изучены фармакокинетические параметры диклофенака при приеме в дозе 100 мг однократно. Далее волонтеры были разделены в ходе исследования на две равные подгруппы по 15 человек. 1-ая подгруппа принимала 2 таблетки витаминного комплекса «Гитагамп» ежедневно перорально на протяжении 7 дней. 2-ая подгруппа принимала 4 таблетки витаминного комплекса «Гитагамп» ежедневно перорально на протяжении 7 дней. На 8-ой день в обеих группах волонтеров было проведено повторное фармакокинетическое исследование по изучению параметров при приеме 100 мг диклофенака однократно.

В исследование были включены 40 пациентов с дорсопатией. Среди пациентов были сформированы 2 группы. 1-ая группа в виде монотерапии принимала диклофенак в дозе 100 мг в сутки в течение 7 дней (20 пациентов), на 8-ой день приема были изучены фармакокинетические параметры диклофенака при приеме в дозе 100 мг на фоне курсовой терапии. 2-ая группа пациентов из 20 человек принимала в течение 7 дней диклофенак в дозе 100 мг на фоне недельного приема препарата «Гитагамп» в дозе 4 таблетки в сутки. В этой группе пациентов также на 8-ой день были изучены фармакокинетические параметры диклофенака при приеме в дозе 100 мг на фоне курсовой терапии. Забор образцов крови (5 мл) проводился непосредственно перед приемом препарата (около 8:00 ч) и через 0,5 час; 1 час;1,5 час; 2 час; 3 час; 4 час; 6 час; 8 час;12 часов после приема диклофенака. Пробы отбирали из кубитальной вены по катетеру, установленному перед первым забором крови.

Рис. 1. Дизайн фармакокинетического исследования.

Методика определения диклофенака в плазме крови. Диклофенак в крови опредлялся по стандартной методике высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в качестве детекторов использовались ультрафиолетовые лучи (275 нм), а в качестве внутреннего стандарта (ВС) – флуфенамовая кислота.

Электрохимические исследования проводили с помощью потенциостата AUTOLAB (“Eco Chemie” Нидерланды), снабженного программным обеспечением GPES. Все измерения проводили при комнатной температуре. Электрохимические исследования цитохрома Р450 3A4 проводили в 0,1 М калий–фосфатном буфере, содержащем 0,05 М NaCl, рН 7,4. В работе использовали трехконтактные электроды, полученные методом трафаретной печати (ООО НПП «ЭЛКОМ», Россия); с графитовыми рабочим и вспомогательным электродами (графит фирмы Achison), и хлорсеребряным электродом сравнения. Все потенциалы приведены относительно хлорсеребряного Ag/AgCl электрода сравнения.

Цикловольтамперограммы (CV) регистрировали при скорости развертки от 10 до 100 мВ/с. Параметры, используемые при исследовании квадратно-волновой вольтампреометрии: (SWV, восстановление, аэробные условия) начальный потенциал 100 мВ, конечный потенциал –600 мВ, шаг потенциала 5 мВ, амплитуда 20 мВ, частота от 10 до 100 Гц. Параметры, используемые при дифференциальной импульсной вольтамперометрии: (DPV) амплитуда импульса 25 мВ, начальный потенциал 100 мВ, конечный потенциал – 600 мВ, шаг потенциала 1 мВ, продолжительность импульса 50 мс.

Реагенты. В работе использовали следующие реактивы: дидодецилдиметиламмоний бромид (DDAB), HAuCl4Ч3H2O, боргидрид натрия – фирмы Sigma–Aldrich, диклофенак в таблетках фирмы Hemofarm 100 мг и диклофенак (субстанция), тиамина гидрохлорид (витамин В1) в ампулах (50мг/мл), рибофлавин-мононуклеотид (витамин В2) в ампулах 1 мл 1% р-ра, пиридоксина-гидрохлорид (витамин В6) в ампулах 1 мл 5% р-ра фирмы Фармстандарт – УфаВита. В электрохимических экспериментах использовали свежеприготовленные растворы 10 мМ диклофенака в воде, и 150 мМ тиамина, рибофлавина 300 мкМ, пиридоксина 300 мкМ. Концентрацию рекомбинантного цитохрома Р450 3А4 определяли по образованию комплекса восстановленной формы с оксидом углерода, используя коэффициент экстинкции 450 =91 мМ-1 см-1.

Приготовление электродов. На поверхность рабочего графитового электрода наносили 2 мкл 5 мМ коллоидного раствора золота в 0,1 М DDAB в хлороформе, после испарения хлороформа (10 мин.) наносили 1 мкл исследуемого гемопротеина. Электроды оставляли на 12 часов при +40С во влажной камере, предотвращающей полное высыхание электродов. Для экспериментов в анаэробных условиях аргон пропускали в буферный раствор электролита и анализируемый раствор фермента в течение 30 минут.

Клиническая часть исследования. В исследовании приняло участие 40 пациентов (15 мужчин и 25 женщин) с дорсопатией L1-L5, сопровождающейся, болевым и мышечно-тоническим синдромом, без тяжелой сопутствующей патологии, способной ограничить или воспрепятствовать участию в исследовании. Средний возраст пациентов основной группы составил 43,7±4,5 года, средний возраст пациентов контрольной группы составил 46,3±5,1 года (без витаминов). Между группами не было статистически значимых различий по сопутствующим заболеваниям.

Таблица №1. Распределение пациентов основной и контрольной групп по уровню локализации поражения

Диагноз

Основная группа

Контрольная группа

n

%



Pages:   || 2 | 3 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.