WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Лекарственный патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Снигур Григорий Леонидович

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПАТОМОРФОЗ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ

ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.03.02 патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград 2012

Работа выполнена в ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр» Министерства здравоохранения Волгоградской области и ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович

Член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Писарев Вячеслав Борисович

Официальные оппоненты:

Туманов Владимир Павлович

доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, лауреат Государственной премии РФ.

Даниленко Виталий Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России.

Доманин Андрей Александрович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомией ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека» РАМН (г. Москва)

Защита состоится « » 2012 г. в ____ ч. на заседании диссертационного совета Д 208.008.01 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан «____» 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Н.В. Григорьева

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет (СД) является одним из социально значимых заболеваний, что обусловлено его повсеместной распространённость и быстрыми темпами роста [Дедов И.И., 2010]. Сахарным диабетом страдают более чем 150 млн. человек по всему миру, количество которых удваивается каждые 12-15 лет [Дедов И.И. с соавт., 2008; Аметов А.С., 2008]. Однако фактическая распространенность СД в 3-4 раза превосходит данные официальной статистики, что свидетельствует о масштабах неинфекционной эпидемии диабета [Балаболкин И.И. с соавт., 2008].

Несмотря на разнообразие лекарственных средств для лечения СД одним из приоритетных направлений в современной эндокринологии и фармакологии является активный поиск новых мишеней для действия антидиабетических средств [Петров В.И., Спасов А.А., 2007; Дедов И.И., 2010; Петров В.И. с соавт., 2010; Спасов А.А., Чепурнова М.В., 2011]. Для скрининга и детального изучения механизма действия антидиабетических препаратов используют различные экспериментальные модели СД, обусловленные введением селективных В-цитотоксических веществ (аллоксан, стрептозотоцин, и др.) [Mythili D.M. et al., 2004; Islam S., Loots D.T., 2009]. В зависимости от применяемой в эксперименте дозы цитотоксина и пути его введения, возможно моделирование различных состояний нарушения углеводного обмена, соответствующих определенным клиническим типам диабета (СД тип 1, СД тип 2, латентный СД, скрытый СД) [Srinivasan K. et al., 2007]. При этом клинико-биохимические признаки СД (гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия, потеря веса, снижение концентрации С-пептида и инсулина, увеличение концентрации гликолизированного гемоглобина и др.), не позволяют достоверно оценить степень повреждения эндокриноцитов панкреатических островков и определить потенциальные тканевые мишени для лекарственных средств [ Reed J.C., Green D.R., 2011].

Достаточно детально изучены основные звенья пато- и морфогенеза СД, приводящие к расстройству гомеостаза глюкозы: аутоиммунная деструкция В-клеток панкреатических островков, инсулинорезистентность периферических тканей, избыточная продукция глюкозы печенью, нарушение секреции инсулина В-клетками панкреатических островков, снижение продукции инкретинов, и др. [Aronoff S.L., 2004; Балаболкин М.И., 2007]. В современной литературе широко освещены особенности структурных изменений органов и тканей при СД (диабетическая ангиопатия, нефропатия, кардиопатия и т.д.) [Jennette J.C., Heptinstall R.H., 2007; Burke A.P., Tavora F., 2010], однако, сведения об особенностях патогистологических изменений в панкреатических островках с учетом современных представлений о повреждении и регенерации В-клеток в литературе представлены не достаточно и без учета лекарственного патоморфоза.

С позиций современных представлений о патоморфогенезе и лекарственном патоморфозе сахарного диабета, большое значение придается состоянию эндокринной части поджелудочной железы, особенно А- и В-клеток [Reed J.C., Green D.R., 2011]. Способность повреждать В-клетки панкреатических островков при введении селективных цитотоксических соединений широко используется для моделирования СД при проведении доклинического этапа испытаний новых лекарственных средств [Хабриев Р.У., 2005]. Известно, что эффекты токсического действия на В-клетки зависят от дозировки и способа введения цитотоксинов и могут проявляться некротическими изменениями различной степени выраженности или быть представлены запрограммированной клеточной гибелью [Lenzen S., 2008]. Однако, современные представления о механизмах повреждения в-клеток при различных моделях экспериментального диабета требуют уточнения путей активации апоптоза и стимуляции регенерации эндокриноцитов В. Детально изучен механизм действия большинства антидиабетических лекарственных средств, однако данные о комплексных морфофункциональных изменениях эндокринной части поджелудочной железы в зависимости от экспериментальной модели диабета противоречивы и разрознены, а данные о патогистологических изменениях инновационных отечественных противодиабетических лекарственных средств отсутствуют.



Значимость процессов повреждения и репарации предопределяет переориентацию направленности медико-биологических исследований из области теоретической биологии в сферу интересов клинической медицины [Саркисов Д.С., 1988]. Изучение процессов повреждения и репарации В-клеток поджелудочной железы при СД является актуальной задачей, поскольку каждый уровень и элемент регуляции секреторной активности инсулоцитов служит потенциальной мишенью для действия лекарственных средств и биологически активных веществ. Таким образом, возможность целенаправленного управления процессами повреждения и репарации, является основой для создания новых лекарственных средств применяемых в терапии социально значимых заболеваний, а особенности лекарственного патоморфоза помогают выявить специфические клеточные компоненты для инновационных антидиабетических лекарственных препаратов [ Karp G., 2010; Reed J.C., Green D.R., 2011].

С этих позиций изучение патогистологических аспектов повреждения и регенерации инсулоцитов при экспериментальном диабете с учетом лекарственного патоморфоза, обусловленного действием различных групп антидиабетических лекарственных препаратов и лекарственных веществ является актуальным.

Тема утверждена на заседании Ученого Совета ГБУ ВМНЦ (протокол №5 от 27 декабря 2006 г.) и включена в план НИР в рамках темы: «Патоморфологические изменения и лекарственный патоморфоз внутренних органов при нарушениях различных видов обмена веществ» (регистрационный №01200904037).

Целью исследования явилось выявление морфофункциональных закономерностей процессов повреждения и репарации эндокриноцитов В островков Лангерганса поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза.

Задачи исследования.

  1. Провести комплексную морфофункциональную оценку изменений островкового аппарата поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза.
  2. С использованием иммуногистохимического метода исследования выявить закономерности апоптоза эндокриноцитов В панкреатических островков на различных экспериментальных моделях сахарного диабета.
  3. С применением иммуногистохимического метода исследования выявить патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы и особенности апоптоза эндокриноцитов В панкреатических островков при фармакологической коррекции.
  4. Выявить морфофункциональные закономерности репарации эндокриноцитов В островков Лангерганса поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза с использованием иммуногистохимического метода исследования.
  5. На основании качественной и количественной патогистологической оценки обосновать концепцию структурных преобразований панкреатических островков при СД с учетом фармакологической коррекции различными группами антидиабетических лекарственных средств.

Научная новизна.

Впервые в сравнительном аспекте показаны морфофункциональные особенности эндокриноцитов панкреатических островков при моделировании аллоксан-, стрептозотоцин-, стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного сахарного диабета. С применением методов морфометрического анализа впервые выявлены инициаторные пути активации апоптоза В-клеток на различных моделях экспериментального сахарного диабета с учётом сроков его развития.

С помощью морфометрических, иммуногистохимических и электронно-микроскопических методов исследования обоснованы закономерности повреждения и репарации эндокриноцитов островков Лангерганса, а также определены возможности блокады апоптоза В-клеток при лечении экспериментального сахарного диабета.

Впервые изучены комплексные морфологические изменения эндокринной части поджелудочной железы, возникающие под влиянием нового отечественного противодиабетического лекарственного препарата. Впервые проведен сравнительный анализ и установлены особенности лекарственного патоморфоза эндокринной части поджелудочной железы под воздействием известных и инновационных противодиабетических лекарственных средств.





На основе полученных данных сформулирована теоретическая концепция о фенотипической вариабельности эндокриноцитов панкреатических островков, которая рассматривается как ключевой морфофункциональный субстрат реализации клеточного повреждения, компенсаторно-приспособительных процессов и репарации при действии различных цитотоксических веществ и коррекции морфофункциональных изменений под влиянием противодиабетических лекарственных препаратов.

Практическая значимость.

Полученные данные существенно расширяют современные фундаментальные представления о процессах повреждения и репаративной регенерации В-клеток островков поджелудочной железы.

Сведения о инициаторных путях ингибирования и активации апоптоза В-клеток панкреатических островков посредством TRAIL-индуцированного апоптоза позволяют использовать их как потенциальную мишень для создания новых противодиабетических лекарственных препаратов.

Результаты исследования могут быть использованы в научных целях и патологоанатомической практике для оценки патоморфоза эндокринной части поджелудочной железы в результате лечения сахарного диабета.

Работа носит фундаментальный характер и представляет развернутую морфологическую характеристику тканевых, клеточных, иммуногистохимических, ультраструктурных и морфометрических изменений в эндокринном аппарате поджелудочной железы в условиях моделирования сахарного диабета и при его лекарственном патоморфозе.

Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Комплексные морфофункциональные изменения, выявленные в островковом аппарате поджелудочной железы на различных моделях экспериментального сахарного диабета отражают основные этапы его морфогенеза и лекарственного патоморфоза.
  2. В условиях моделирования сахарного диабета различными селективными в-цитотоксическими веществами определяются различные пути активации апоптоза эндокриноцитов В островков Лангерганса, выявляемые с помощью иммуногистохимического метода.
  3. Лекарственный патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы при различных экспериментальных моделях сахарного диабета характеризуется значимыми морфофункциональными изменениями, определяемыми с помощью биохимических, гистологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических, морфометрических методов, что отражает динамику процессов повреждения и регенерации эндокриноцитов и зависит от механизма действия используемых лекарственных средств.

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 42 печатных работы (в т.ч. в журналах перечня ВАК – 14 и 1 монография). Результаты диссертации докладывались и обсуждались в материалах: научно-практической конференции «Состояние здоровья населения Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005); II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006); XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007); «The next line of defense» International conference on diabetes. Synergy and strategy (Анталия, Турция, 2007); III Съезда Фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); II Международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алматы, Казахстан, 2007); Международной научной конференции «Лекарственные средства и биологически активные соединения» (Гродно, Беларусь, 2007); IV Всероссийского диабетологического конгресса (Москва, 2008); IV Конгрессе международной ассоциации морфологов (Москва, 2008); IX Конгресса международной ассоциации морфологов (Бухара, Узбекистан, 2008); Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Красноярск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008); Всероссийской научной конференции по патологической анатомии (Санкт-Петербург, 2009); Российско-Белорусской научно-практической конференции «Роль коммуникационных систем в развитии опухолевых процессов» (Смоленск, 2009); 56 и 57 Региональной научно-практической конференции ВолгГМУ (Волгоград 2009 и 2010); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии» (Волгоград, 2010); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010); X Конгресса международной ассоциации морфологов «Функциональная морфология человека и животных» (Ярославль, 2010); Научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); Ежегодной научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2011); Российско-Индийской выставке-семинаре «От генериков к инновационным препаратам» (Волгоград, 2011); III Эмбриологическом симпозиуме «Югра-Эмбрио-2011» (Ханты-Мансийск, 2011); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии. Геронтологические аспекты патологических процессов» (Волгоград, 2012). Апробация работы состоялась 24.03.2012 г. на заседании межкафедральной научной конференции с участием кафедр ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России и лабораторий ГБУ ВМНЦ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 таблицами, 66 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций и выводов. Список литературы включает 325 источников (из них - 93 отечественных и 232 иностранных).

Материалы и методы исследования.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.