WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан

-- [ Страница 1 ] --

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР


ИНСТИТУТ БИОХИМИИ И ГЕНЕТИКИ

__________________________________________________________________



На правах рукописи







ХИДИЯТОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА







ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН




03.00.15. генетика









Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук





Уфа- 2008


Работа выполнена в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН



Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Хуснутдинова Эльза Камилевна


Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор

Мустафина Ольга Евгеньевна

Институт биохимии и генетики УНЦ РАН

доктор биологических наук

Голденкова Ирина Васильевна

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН

доктор медицинских наук, профессор

Петрин Александр Николаевич

Медико-стоматологический московский государственный

университет МЗ РФ


Ведущее учреждение:

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН



Защита состоится 25 декабря 2008г. в __14.00____час.

на заседании Диссертационного совета ДМ 002.133.01 по адресу:

г.Уфа, 450054, Проспект Октября, 71

http://www.anrb.ru/molgen/dissov.html


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского научного центра РАН



Автореферат разослан «____»______________2008г.







Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат биологических наук С.М.Бикбулатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Изучение молекулярно-генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для познания их патогенеза, разработки высокоточных методов ДНК-диагностики, методов профилактики и лечения. В структуре моногенных заболеваний (МЗ) значительную часть составляют наследственные болезни нервной системы (НБНС), более для 300 из которых полностью расшифрованы молекулярные дефекты или установлена хромосомная локализация мутантных генов. Большинство НБНС носит тяжелый прогрессирующий характер, часто приводит к ранней инвалидизации, а иногда и смерти больного, но эффективное лечение в настоящее время возможно лишь для некоторых из этих заболеваний. Поэтому разработка наиболее эффективных методов медико-генетического консультирования (МГК), включающих ДНК-диагностику, в том числе пренатальную и пресимптоматическую, направленная на профилактику МЗ, имеет большое социально-экономическое значение.

Многие НБНС являются клинически и генетически гетерогенными, что значительно затрудняет их дифференциальную диагностику и, соответственно, медико-генетическое консультирование. Для большинства МЗ существуют популяционные различия, как по распространенности, так и по спектру и частоте мутаций в генах, детерминирующих их развитие. Поэтому для обеспечения наиболее эффективного МГК необходимо изучение распространенности и молекулярно-генетических основ наследственных заболеваний (НЗ) в отдельных регионах и этнических группах. Причины распространения в регионе тех или иных НЗ могут быть связаны как со структурными особенностями ответственных генов, так и с генетической структурой популяций, формирование которых происходит под воздействием различных факторов микроэволюции, среди которых в настоящее время наиболее значимыми могут являться дрейф генов и миграции. Изучение процессов изоляции и миграции возможно на основе анализа брачно-миграционной структуры популяций [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006].



Актуальность популяционно-генетического исследования моногенной патологии, в частности, НБНС, в Республике Башкортостан (РБ) определялась значительным своеобразием генофонда ее населения, формирование которого имеет длительную и сложную историю. Территория Южного Урала, где располагается РБ, как и всего Волго-Уральского региона, находясь на границе двух частей света - Европы и Азии, - с древнейших времен была ареной постоянных генетических контактов между сибирскими, индоевропейскими, среднеазиатскими и другими этническими образованиями. Сегодня РБ имеет многонациональный состав населения с общей с численностью 4104336 человек. Коренное население республики – башкиры, численность которых, по данным переписи 2002г., составляет 1.2 млн. человек (29.8%); наиболее многочисленными представителями других национальностей являются русские (36.3%) и татары (24.1 %). На основании полученных нами ранее данных по изучению полиморфизма ядерной и митохондриальной ДНК в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе в четырех этногеографических группах башкир, было установлено своеобразие генетической структуры народов этого региона, определен вклад европеоидного и монголоидного компонентов в их генофонд и показана их генетическая подразделенность [Хуснутдинова Э.К., Хидиятова И.М., Викторова Т.В. и др., 1991, 1993, 1994, 1998, 1999]. Эти и многие другие исследования по изучению разнообразия генома человека в популяциях, проведенные в рамках международных и национальных программ «Геном человека» в 90-х годах ХХ столетия, послужили основой для разработки нового направления в молекулярной генетике человека – этногеномики, - и определили основные перспективы его развития, среди которых важнейшее место занимает исследование молекулярной структуры наследственной патологии в различных популяциях.

Частыми наследственными заболеваниями условно принято считать такие, распространенность которых составляет > 1: 50000 населения [Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006]. К ним относятся такие НБНС, как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, миодистрофия Дюшенна/Беккера, моторно-сенсорные нейропатии, неравномерная распространенность которых в РБ была показана еще в 80-х годах проф. Магжановым Р.В. и сотрудниками кафедры неврологии БГМУ. С развитием методов молекулярной генетики появилась возможность изучения молекулярных основ этих заболеваний, выявления популяционного разнообразия их генетических форм и генетических механизмов распространения в популяциях.

Особый интерес для современной медицинской генетики представляют популяционные и молекулярно-генетические исследования болезни Паркинсона (БП) - одного из наиболее частых заболеваний нервной системы, чаще всего имеющего многофакторную природу со значительным вкладом генетического компонента. Актуальность этих исследований определяется нерешенностью проблемы генетической основы патогенеза БП, существованием многочисленных моногенных форм заболевания, отсутствием информации о распространенности семейных и спорадических форм заболеваний в различных регионах и этнических группах.

В целом, выявление этно-территориальных особенностей распространенности и генетической природы наследственных и наследственно предрасположенных заболеваний является основой для создания эффективной системы их мониторинга и разработки методов диагностики и профилактики, оптимальных для конкретного региона.

Цель и задачи исследования

Целью работы является изучение молекулярно-генетических основ, популяционно-демографических и генетических механизмов распространения ряда частых наследственных заболеваний нервной системы в Республике Башкортостан и разработка оптимальных для региона подходов их ДНК-диагностики.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

  1. Провести анализ брачно-миграционной структуры в шести районах РБ и охарактеризовать основные демографические факторы формирования генетической структуры населения республики.
  2. Изучить распространенность и популяционно-генетические факторы распространения в РБ частых НБНС – миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, моторно-сенсорных нейропатий, семейных и спорадических форм болезни Паркинсона.
  3. В генах DMPK и HD (IT-15), ответственных за развитие болезней «экспансии» - миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена и хореи Гентингтона, соответственно, - исследовать полиморфизм числа тринуклеотидных повторов (ТНП) и ряда вариабельных внутригенных локусов у больных из РБ и в популяциях Волго-Уральского региона; определить закономерности экспансии ТНП, ее происхождение и механизмы распространения.
  4. Определить характерные для РБ спектры и частоты мутаций в генах НБНС: при мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера – в гене дистрофина (DMD), при моторно-сенсорных нейропатиях – в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1), EGR2 (early growth response gene-2); провести анализ полиморфизма ряда вариабельных локусов исследованных генов.
  5. Провести поиск мутаций в генах -синуклеина (PARK1), паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2) у больных с наследственными и спорадическими формами болезни Паркинсона.
  6. Провести поиск маркеров генетической предрасположенности к спорадической форме болезни Паркинсона на основе анализа ассоциации заболевания с полиморфными вариантами генов ядерного генома и исследования структурных особенностей митохондриальной ДНК.
  7. Разработать оптимальные для РБ подходы ДНК- диагностики исследованных неврологических заболеваний.

Научная новизна и практическая значимость исследования





Впервые проведено комплексное популяционно-молекулярно-генетическое исследование ряда частых наследственных заболеваний нервной системы (миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера, наследственных моторно-сенсорных нейропатий) и многофакторного, наследственно предрасположенного заболевания - болезни Паркинсона в РБ, население которой характеризуется этнической подразделенностью. Использование такого подхода позволило получить наиболее адекватные оценки распространенности заболеваний, выявить популяционно-демографические факторы формирования генетической структуры популяций, влияющие на распространение наследственной патологии, и провести углубленный анализ молекулярно-генетических основ исследуемых заболеваний.

Впервые проведенный анализ брачно-миграционной структуры населения шести районов РБ выявил преобладание в них моноэтнических браков, положительную этническую брачную ассортативность башкир и татар, и высокий уровень эндогамности, что способствует территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.

Молекулярно-генетическое исследование болезней динамических мутаций – миотонической дистрофии и хореи Гентингтона, - позволило идентифицировать экспансию тринуклеотидных повторов в соответствующих генах практически у всех обследованных пациентов и во многих случаях выявить ее у родственников больных, не имеющих на момент обследования клинических признаков заболеваний. Впервые у больных из РБ определены гаплотипы, сцепленные с мутациями – экспансией тринуклеотидных повторов, - в генах DMPK и HD, что позволило установить единое происхождение миотонической дистрофии на территории РБ, ее распространение в результате эффекта основателя и дрейфа генов, и, как минимум, три источника происхождения хореи Гентингтона. Выявлены генетические факторы нестабильности тринуклеотидных повторов: в гене DMPK нестабильными являются аллели с числом CTG повторов >19; в гене HD установлена роль числа (CCG)n повторов как цис-активного фактора, модифицирующего стабильность (CAG)n повторов. Впервые определены генетические и эпигенетические факторы, модифицирующие возраст манифестации хореи Гентингтона.

У больных миодистрофией Дюшенна/Беккера из РБ впервые определены спектр и частота делеций в гене дистрофина, выявлены две новые мутации - p.Thr134ThrfsX7 и p.Lys2210ArgfsX11.

Впервые для РБ установлены региональные и этнические особенности распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий, спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Определен вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в исследуемом регионе. Установлена высокая частота НМСН 1Х типа среди башкир, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. В гене GJB1 выявлена ранее не описанная мутация p.Thr86Ile.

Впервые получены данные по распространенности болезни Паркинсона в РБ, показана этническая и территориальная неравномерность распространения заболевания. Проведено изучение генетических факторов риска развития БП с учетом этнической принадлежности. Впервые в качестве гена-кандидата исследован Alu-инсерционный полиморфизм гена калиевого канала KCNJ6 и обнаружена ассоциация Alu-инсерции с БП во всех исследованных этнических группах. Выявлена ассоциация с БП полиморфного варианта гена катехол-орто-метилтрансферазы, детерминирующего активную форму фермента. Впервые проведено углубленное исследование роли мтДНК в развитии БП, в результате которого обнаружена ассоциация гаплогруппы Н мтДНК с БП у татар, выявлен гаплотип, протективный для развития заболевания. Впервые проведено полное секвенирование мтДНК у 4-х пациентов с БП, у двух из них обнаружены две точковые мутации, которые, предположительно, могут являться факторами развития заболевания у этих больных.

На основе полученных результатов разработаны оптимальные для населения РБ подходы ДНК-диагностики исследованных заболеваний. Выявление этиологической основы заболевания у больных, а также носителей мутантного гена способствует проведению ранних лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию заболевания или замедлить темпы его прогрессирования. Кроме того, оно является необходимым условием для проведения пренатальной диагностики с целью профилактики повторных случаев заболевания в семьях. Полученные данные легли в основу созданных в РБ национальных автоматизированных регистров по всем исследованным заболеваниям, обеспечивающих их эпидемиологический мониторинг и оптимизацию лечебно-диагностической и диспансерной работы врачей (неврологов, генетиков).


Положения, выносимые на защиту



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.