WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

Эпидемиология и молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний нервной системы в республике башкортостан

-- [ Страница 2 ] --
  1. Этническая подразделенность населения, преобладание моноэтнических браков и высокий уровень эндогамности в районах РБ способствуют сохранению имеющегося генетического разнообразия, территориальной и этнической неравномерности распространения наследственной патологии.
  2. Распространение миотонической дистрофии Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена в РБ связано с эффектом основателя и дрейфом генов. Локальное накопление заболевания среди башкир в отдельных районах Зауралья обусловлено доминантным типом его наследования, моноэтнической структурой населения и высоким уровнем эндогамности этих районов. В локусе (CTG)n гена DMPK нестабильными являются аллели с числом тринуклеотидных повторов >19.
  3. Распространенность хореи Гентингтона в Башкортостане сопоставима с таковой в европейских популяциях. Распространение ХГ на территории республики связано, как минимум, с тремя источниками происхождения заболевания, о чем свидетельствуют три различных гаплотипа в гене HD на мутантных хромосомах у больных из РБ. (CCG)n –тракт, сцепленный с (CAG)n повторами в гене HD, является цис - активным фактором, модифицирующим стабильность (CAG)n -повторов. Генетические и эпигенетические факторы, влияющие на возраст манифестации ХГ.
  1. Высокий уровень гетерозиготности локусов (CTG)n гена DMPK и (CAG)n гена HD, неоднородный характер распределения частот их аллелей в популяциях Волго-Уральского региона, в том числе на уровне этногеографических групп одного этноса, свидетельствуют о возможности использования данных высокополиморфных ДНК - локусов в качестве генетических маркеров популяций.
  2. Спектр и частота делеций и делеционных точек разрыва в гене дистрофина (DMD), две новые точковые мутации у больных мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера из РБ.
  3. Неравномерное территориально-этническое распространение наследственных моторно-сенсорных нейропатий (НМСН) в РБ. Региональные и этнические особенности спектра и частоты мутаций в генах периферического белка миелина (PMP22), структурного белка миелина (MPZ), коннексина 32 (GJB1) и EGR2 (early growth response gene-2). Вклад типов НМСН 1А и НМСН 1Х в структуру НМСН в РБ. Среди башкир наиболее частой формой НМСН 1 типа является НМСН 1Х, обусловленная мутацией p.Pro87Ala, распространившейся в популяции в результате эффекта основателя. Новая мутация p.Thr86Ile в гене GJB1.
  4. Неравномерное территориально-этническое распределение болезни Паркинсона в РБ с эпидемиологическими характеристиками, сопоставимыми с современными показателями в мире. Ассоциация спорадической формы БП с мутациями в генах паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2, PARK8), а также с полиморфными вариантами ряда генов-кандидатов ядерного и митохондриального геномов. Генетические факторы риска развития и характера течения спорадической БП в этнически подразделенных группах населения РБ.
  5. Разработка оптимальных для региона подходов ДНК-диагностики исследованных заболеваний.

Апробация работы

Материалы исследования докладывались и обсуждались на Российских и международных совещаниях, конференциях и симпозиумах, таких как II (IV) и V съезд Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000; Уфа, 2005); II и III съезд Российского общества генетиков и селекционенров им. Вавилова (Санкт-Петербург, 2000; Москва, 2004); 19-е Международное совещание по болезни Гентингтона (Копенгаген, 2001); 5-й и 7-й Балканский конгресс по генетике человека (София, 2002; Скопье, 2006); конференции Европейского общества генетиков человека (Лиссабон, 1998; Женева, 1999; Амстердам, 2000; Страсбург, 2002; Мюнхен, 2004; Прага, 2005; Амстердам, 2006; Ницца, 2007; Барселона, 2008); Международный конгресс по геному человека (Эдинбург, 2001; Берлин, 2004; Монреаль, 2007); IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты» (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 39 статей в рецензируемых научных журналах, получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 340 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов, заключения, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами и 35 рисунками, список литературы состоит из 508 источников (92 отечественных и 416 зарубежных).

Благодарности Автор выражает глубокую благодарность заведующему кафедрой неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета д.м.н., профессору Магжанову Р.В. за консультативную помощь и организацию забора материала.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы как материалы комплексного сплошного медико- и популяционно-генетического исследования населениия семи районов РБ, проведенного в период с 2005 по 2008 гг. совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН (г. Москва), так и сведения о всех известных больных с исследуемыми патологиями, проживающими на территории РБ, полученные из базы данных Медико-генетической консультации РБ и из материалов ежегодных отчетов неврологов всех городов и районов республики, собираемых на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ). Полученные таким образом сведения дополнительно уточнялись на момент исследования как путем целенаправленного запроса в центральные городские и районные больницы, так и в процессе экспедиционных выездов 1994-2004гг, проводимых нами совместно с сотрудниками кафедры неврологии БГМУ с целью дополнительного клинического осмотра больных и членов их семей, и забора крови для ДНК-анализа. Для клинико-эпидемиологического исследования были собраны данные о каждом пациенте, проживавшем на территории РБ за исследуемый период времени с 1 января 1994 по 1 января 2006 года.



Для сплошного популяционно-генетического исследования были выбраны 7 районов РБ: Абзелиловский, Баймакский, Бурзянский, - расположенные в юго-восточном Зауралье, - где почти 90% населения составляют башкиры; Архангельский, Салаватский, Аскинский и Балтаческий – это центральный, северо- восточный и северные районы, население которых полиэтнично. Исследование охватывало все население районов (201619 человек) независимо от национальности.

Исследование брачно-миграционной структуры населения, основанное на анализе брачных записей, проведено в шести районах Республики Башкортостан (Абзелиловском, Бурзянском, Баймакском, Салаватском, Архангельском и Балтачевском) с общей численностью населения 177691 человек. Брачные записи изучены за 4 временных периода: 1) начало 60-х годов ХХ века, 2) начало 80-х годов ХХ века, 3) конец 90-х годов ХХ века, 4) начало XXI века. Всего проанализировано 16135 брачных записей.

Сведения о численности больных, обследованных молекулярно-генетическими методами, приведены в таблице 1.

Выборка здоровых доноров представлена коренными жителями Волго-Уральского- региона: башкирами Архангельского (50 чел), Абзелиловского (166 чел.), Баймакского (100 чел.), Бурзянского (100 чел.), Салаватского (100 чел.), Аскинского (100 чел.), Илишевского (59 чел.) и Стерлибашевского (48 чел.) районов РБ, относящихся к разным исторически сложившимся этногеографическим группам: северо-восточной, юго-восточной, северо-западной и юго-западной; коми-зырянами Сысольского района Коми (70 чел.); татарами Елабужского района Татарстана (46 чел.); удмуртами Мало-Пургинского района Удмуртии (64 чел.); мордвой-мокшей Старошайгинского района Мордовии (45 чел); чувашами Моргаушского района Чувашии (56 чел.); луговыми мари Звениговского района Марий Эл (47 чел.) и русскими из различных районов РБ (31 чел.).

Забор крови производили после медицинского осмотра и получения информированного согласия у взрослых жителей, принадлежащих к разным семьям, что позволяет рассматривать выборки случайными для популяций.

Таблица 1. Численность больных (абс.) с наследственными и наследственно предрасположенными заболеваниями из Башкортостана, обследованных молекулярно-генетическими методами


Заболевание
Число больных/число неродств. семей Число клинически здоровых родственников
Контроль
Миотоническая дистрофия 92/50 (72/36)* 84 (54)* -
Хорея Гентингтона 59/46 127 91
Миодистофия Дюшенна/Беккера 64/61 87 -
Наследственные моторно-сенсорные нейропатии 173/131 120 150
Болезнь Паркинсона: Спорадическая форма Семейная форма 341 8 - 10 360

Примечание:*- идентификация экспансии (CTG)n – повторов в гене DMPK проведена методом блот-гибридизации по Саузерну.

Для анализа частоты мутирования локуса CTG повторов в гене DMPK исследована передача аллелей данного локуса от родителей к детям в 300 семьях здоровых доноров (900 чел.) из Башкортостана различной этнической принадлежности.

Для оценки параметров, отражающих отдельные факторы популяционной динамики - этнической брачной ассортативности, индекса эндогамии, локального инбридинга, - использованы стандартные методы популяционно-генетического анализа [Crow J.F., 1958; 1965; Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971; Morton N.E., 1977].

Молекулярно-генетические исследования проведены с использованием стандартных методов: выделения ДНК; полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР); полиморфизма длины амплифицированных фрагментов (ПДАФ), полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), блот-гибридизации по Саузерну; конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (SSCP) и секвенирования.

Определение размера экспансии (CTG)n повторов в гене DMPK у больных миотонической дистрофией методом геномной блот-гибридизации с олигонуклеотидным зондом (CTG)9, а также идентификация делеций экзонов в гене PARK2 методом анализа дозы гена у пациентов с болезнью Паркинсона было проведено на базе Института молекулярной генетики РАН (г.Москва) (зав. Отделом – д.б.н., проф. С.А. Лимборская).

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием стандартных для популяционно-генетических и медицинских исследований методов и соответствующего программного обеспечения (Statistica 5.5, SPSS 9.0, GenePop 3.3, Fstat 2.9.3.1, Cervus 2.0, Genetic Data Analysis 1.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ


ИССЛЕДОВАНИЕ ФАКТОРОВ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ДИНАМИКИ, ВЛИЯЮЩИХ НА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

Анализ этнической брачной ассортативности и ее временной динамики

Под этнической брачной ассортативностью понимают предпочтение заключения брака внутри своей национальности. Этническая ассортативность обусловливает изолированность популяций по национальному признаку, влияя таким образом на формирование их генетической структуры. Установлено, что этническая ассортативность в исследованных районах РБ меняется в зависимости от представительства определенного этноса в районе (табл.2). Так, в Бурзянском районе, 95.3% населения которого составляют башкиры, их этническая ассортативность составляет 1.02, что характерно для моноэтнической популяции, а в Балтачевском районе, где численность башкир значительно ниже,

Таблица 2. Этническая ассортативность (Н) в 6 районах Башкортостана (начало XXI века)

Район РБ башкиры русские татары
Абзелиловский 1.11 5.81 -
Бурзянский 1.02 - -
Баймакский 1.09 7.50 4.4
Балтачевский 2.71 - 1.30
Архангельский 1.93 2.14 5.99
Салаватский 1.15 5.09 2.47






Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.