WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

Клеточные и тканевые реакции развивающегося головного мозга млекопитающих на воздействия неблагоприятных факторов среды

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ХОЖАЙ

ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА

КЛЕТОЧНЫЕ И ТКАНЕВЫЕ РЕАКЦИИ РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ

ГОЛОВНОГО МОЗГА МЛЕКОПИТАЮЩИХ НА ВОЗДЕЙСТВИЯ

НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ СРЕДЫ

03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте эксперименталной медицины РАМН и в Институте физиологии им. И.П.Павлова РАН, Санкт-Петербург.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

В.А.Отеллин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

И.Н. Боголепова

доктор биологических наук,

профессор

О.С. Сотников

доктор медицинских наук,

профессор

Э.И. Валькович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Военно-медицинская академия

им.С.М.Кирова, Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится « » ________________2008 года

в____часов_____минут на заседании диссертационного совета по защите

диссертаций на соискание ученой степени доктора наук ( ) при

Институте Физиологии им. И.П.Павлова РАН (199034, Санкт-Петербург, наб.

Макарова, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии

им. И.П.Павлова РАН.

Автореферат разослан « » ______________2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук Н.Э.Ордян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Исследования механизмов внутриутробного развития центральной нервной системы относятся к числу актуальных задач современной биологии и медицины. В период эмбриогенеза формируются основные структурно-функциональные характеристики дефинитивного головного мозга и могут закладываться основы различных патологических состояний и нервно-психических заболеваний, проявляющихся после рождения. Высокий интерес исследователей к проблемам влияния неблагоприятных факторов среды (экологических факторов, гипоксий разного генеза, стрессов, различных фармакологических препаратов, курения, употребления алкоголя, наркотиков и т.д.) на развивающийся организм обусловлен постоянным повышением частоты неврологических нарушений у новорожденных и детей разных возрастных групп. Актуальность изучения этой проблемы обусловлена еще и тем, что при всех усилиях, направленных на лечение и реабилитацию этих детей к пубертатному возрасту среди них регистрируется значительное число инвалидов. По данным статистики различные отклонения нервно-психического развития, обусловленные пренатальной патологией, диагноcцируются в разных областях России примерно у 27-44% детей в возрасте до 15 лет (Володин Н.Н. и др. 2001).

В последние годы особое внимание исследователей привлекает изучение последствий влияния стресса матери на формирование поведенческих реакций, обучения, памяти, выявлению физиологических отклонений у потомства. В специальной литературе имеются свидетельства того, что различные стрессовые воздействия, связанные с эмоциональными нагрузками или воздействиями неблагоприятных факторов среды во время беременности, вызывают отклонения в строении отделов головного мозга, сопровождающиеся функциональными расстройствами ЦНС в постнатальном периоде развития. Как известно, стресс матери повышает ее гормональную активность, нарушает регуляцию функций гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и значительно усиливает секрецию кортикоидов.

Воздействие на плод высокого уровня материнских эндогенных глюкокортикоидных гормонов при стрессе приводит, как показывают наблюдения у человека и экспериментальные исследования на животных, к снижению внимания и способности к обучению, склонности к депрессии, изменению в мотивационно-эмоциональной сфере, к нарушениям моторной активности, низкому порогу раздражительности, повышению страха и тревожности и т.д. (Weinstock M., 1997; Weinstock M., 2001; Lemaire V., Koehl M., Le Moal., 2000).

Не менее важным является исследование влияния повышенного уровня глюкокортикоидов на развивающийся мозг, возникающий после введения их синтетических аналогов. В настоящее время в акушерской практике синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон, бетаметазон, дексазон и др.) имеют достаточно широкое терапевтическое применение. Они используются как иммуносупрессоры, противовоспалительные средства, а также для ускорения развития легких у плода при угрозе преждевременных родов. Иногда дексаметазон применяется на протяжении почти всей беременности при риске врожденной почечной гиперплазии. Результаты недавних исследований показали, что воздействие синтетических глюкокортикоидов в пренатальный период приводит к нарушению развития некоторых отделов мозга, сокращению количества синапсов, а также вызывает задержку созревания нейронов, уменьшение массы всего мозга у потомства крыс (Muneoka K., Mikuni M., Ogava T. et al., 1997; Young N.A., Teskey G.C., Henry L.C., et al., 2006). Эффекты воздействий глюкокортикоидов на плод человека до сих пор недостаточно изучены. Однако известно, что у детей, пренатально подвергавшихся действию дексаметазона, наблюдается изменение познавательной способности, эмоционального и социального поведения, задержка психомоторного развития (Trautman P.D. et al., 1995; Lajic S., Wedell A. et al., 1998). Наблюдения у человека и данные, полученные в экспериментах на грызунах, свидетельствуют о том, что воздействие повышенного уровня глюкокортикоидов (экзогенного происхождения или эндогенного кортизола в ответ на стресс матери во время беременности) приводят к неблагоприятным эффектам, включающим нейроэндокринные и поведенческие расстройства, которые конечно необходимо изучать. Однако одним из актуальных и особо значимых направлений исследований в этой области на современном этапе должны быть исследования механизмов структурных изменений отделов головного мозга плода, новорожденного и индивидуума в постнатальном периоде развития. Данные о клеточных механизмах и структурных основах функциональных нарушений ЦНС в формациях головного мозга в настоящее время отсутствуют.



Механизмы перечисленных выше эффектов стресса в той или иной мере связаны как с глюкокортикоидами, так и с моноаминами. Острый и хронический стресс вызывает в разной мере выраженное в отдельных структурах мозга изменение уровня серотонина, числа пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов, особенно в участках мозга связанных с контролем страха и тревожности (Aldridge J.E. et al., 2003; Janusonis et al., 2004). Эти факты свидетельствуют о том, что серотонинергическая система является мишенью воздействия гормонов стресса, особенно кортикоидов. В ответные реакции эмбрионов и плодов на воздействие материнского стресса вовлекается развивающаяся серотонинергическая система. Однако как влияет изменение уровня содержания серотонина и его метаболизма на ключевых стадиях морфогенеза на эмбриональное развитие и, в том числе, формирование структур головного мозга млекопитающих остается не известным.

Одним из значимых повреждающих агентов влияющих на развитие головного мозга является гипоксия различной этиологии (внешняя среда, заболевания матери и т.д.). Развивающийся мозг человека и млекопитающих чувствителен к гипоксии. Ее воздействие в пренатальный период, по мнению клиницистов, вызывает наибольшее число отклонений в развитии нервной системы, составляющих большую гетерогенную группу нейропатологий. Экспериментальные исследования на животных показали, что пренатальная гипоксия, как и материнский стресс, приводит к нарушениям формирования поведенческих реакций, развитию двигательной активности, ослаблению способности к обучению, снижению массы тела (Tashima L. еt al., 2001; Vexler Z., Ferriero D., 2001; Pascual J., Koenigsberger M., 2003). Влияние различных форм гипоксии на строение и функции систем и органов достаточно хорошо изучено у взрослых животных, однако реакции клеток различных отделов развивающегося мозга в период раннего нейрогенеза на повреждающее действие гипоксии, а также структурные изменения формаций мозга у потомства в постнатальный период не исследованы.

Изучение этих проблем требует проведения модельных экспериментов на животных, основное направление которых должно быть связано с исследованием влияния повреждающих факторов: повышенного уровня глюкокортикоидных гормонов, влекущего за собой изменение уровней содержания и метаболизма моноаминов, а также острой пренатальной гипоксии на развитие структур головного мозга, во время раннего постимплантационного периода, когда формируются закладки формаций головного мозга, и на стадиях их активного роста. Необходимо проследить последствия пренатальных воздействий неблагоприятных факторов в постнатальный период развития, и выявить конкретные клеточные и тканевые механизмы, приводящие к формированию аномалий развития ЦНС. Широкое использование в клинике синтетических аналогов глюкокортикоидных гормонов для терапии беременных, о влиянии которых на развитие потомства известно крайне мало, указывает на острую необходимость фундаментальных исследований побочных эффектов этих препаратов. Получение данных такого рода представляется необходимым для установления механизмов морфогенеза эмбрионального мозга, а также для более глубокого понимания основ формирования врожденных патологий ЦНС.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение клеточных механизмов эмбрионального развития и реакций таких полифункциональных формаций головного мозга млекопитающих как неокортекс, гиппокамп, стволовые моноаминергические ядра в ответ на различные стрессовые воздействия в пренатальный период и их эффекты в последующем онтогенезе.

Для этого поставлены следующие ЗАДАЧИ:

  1. Изучить влияние повреждающих факторов (повышенного уровня глюкокортикоидных гормонов, как эндогенных после хронического материнского стресса, так и экзогенных после введения синтетического кортикоида дексаметазона; сниженного уровня серотонина и острой пренатальной нормобарической гипоксии) на развитие исследуемых отделов эмбрионального мозга лабораторных млекопитающих.
  2. Проследить непосредственные реакции нейральных эмбриональных клеток развивающегося головного мозга на воздействия повреждающих факторов.

3. Выявить отдаленные последствия пренатальных воздействий





повреждающих факторов, определив динамику изменения структурных

характеристик формаций мозга на разных этапах постнатального

периода развития (препубертатном, пубертатном и у половозрелых

животных).

НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Впервые получены данные о динамике развития клеточных и тканевых реакций в отделах развивающегося головного мозга грызунов в ответ на воздействия повреждающих факторов. В зависимости от глубины и характера изменений выявлены адаптивные и деструктивные реакции, являющиеся структурной основой формирования пренатальной патологии ЦНС.

Впервые установлено, что избыточный уровень глюкокортикоидов (как следствие материнского стресса, так и введения синтетических аналогов) во время беременности, вызывает непосредственные реакции нейральных клеток развивающегося мозга, приводящие к быстрой апоптотической гибели части из них, нарушает базисные гистогенетические процессы развития и оставляет длительный след в виде структурных изменений в формациях головного мозга у потомков в постнатальном периоде и достигших половозрелого возраста. Избыток глюкокортикоидов в ранние периоды формирования мозга и его функций приводит к тяжелым аномалиям развития неокортекса, гиппокампа и стволовых моноаминергических ядер, проявляющихся в недоразвитии и истончении слоев, сокращении количества клеток в структурах, изменении соотношения разных типов клеток, отсроченной гибели нейронов. Показано, что серотонин функционально активен на протяжении всего пренатального периода. Он необходим для нормального развития эмбриона как в доимплантационный, так и постимплантационный периоды развития млекопитающих. Дефицит серотонина на доимплантационных стадиях приводит к гибели дробящихся зародышей, а в постимплантационный период вызывает задержку развития и дифференциации нейральных и глиальных клеток в отделах развивающегося мозга, нарушает формирование ряда структур головного мозга, в том числе, серотонинергического центра мозга - дорсального ядра шва, что приводит к вторичному дефициту эндогенного нейронального серотонина и может инициировать развитие новых патологических процессов. Получены новые сведения о влиянии острой пренатальной гипоксии на развитие неокортекса и структур гиппокампа. Показано, что гипоксия вызывает непосредственную выраженную реакцию эмбриональных нейральных клеток, приводящую значительную их часть к апоптотической гибели, и оставляет след в постнатальном периоде развития, представленный недоразвитем кортикальных структур и формаций гиппокампа. Впервые морфологически показано, что клетки развивающихся различных отделов гиппокампа имеют разную чувствительность к гипоксии. Выявлено, что повреждающее действие гипоксии на эмбриональный мозг имеет стадиоспецифический эффект.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты данной работы являются существенным вкладом в понимание клеточных механизмов формирования структурных основ врожденных патологий ЦНС, проявляющихся после рождения. Установленные непосредственные клеточные реакции и модификации базисных гистогенетических процессов во время формирования отделов головного мозга, в том числе стволовых моноаминергических ядер, в ответ на воздействия стрессовых факторов в пренатальный период, расширяют представления о патогенезе нейродегенеративных заболеваний в постнатальном онтогенезе. Выявлен существенный факт, что во время эмбриогенеза биологически активные вещества (гормоны, моноамины), запускающие и регулирующие клеточные и тканевые процессы генетической программы развития мозга, даже при непродолжительном воздействии эпигенетических факторов, могут искажать эту программу, приводя к формированию отклонений в строении отделов мозга, которые сохраняются в течение всего последующего онтогенеза. Материалы данного исследования определяют круг экспериментальных моделей для изучения возникновения разнообразных нарушений поведенческих реакций, памяти, обучения, депрессии, врожденных психопатологий. Представленные данные могут служить основой для создания моделей медикаментозной коррекции врожденных нарушений, а также привлечь широкое внимание к профилактике последствий неблагоприятных воздействий во время беременности, особенно в период основного органогенеза у эмбрионов, наиболее чувствительного и опасного для жизни и здоровья потомства.

Полученные данные могут быть использованы в преподавании морфологических дисциплин в процессе подготовки гистологов, эмбриологов, неонатологов, детских неврологов и усовершенствовании врачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.