WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

Иммунопатогенез персистентных вирусных инфекций

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

НАСЛЕДНИКОВА

Ирина Олеговна

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ПЕРСИСТЕНТНЫХ

ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.00.16 – патологическая физиология

03.00.25 – гистология, цитология, клеточная биология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН Новицкий Вячеслав Викторович

доктор медицинских наук Рязанцева Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Федорова Татьяна Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Лишманов Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Шкурупий Вячеслав Алексеевич

Ведущая организация:

ГУ НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, г. Москва.

Защита состоится «____»______________2005 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, Томск, Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, Томск, пр. Ленина, 107)

Автореферат разослан «___»___________2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Суханова Г.А.

Автор выражает глубокую признательность заведующему кафедрой инфекционных болезней ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», д.м.н., профессору А.В. Лепехину, заведующей кафедрой терапии ФУВ и ППС ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», д.м.н., профессору Э.И. Белобородовой, заведующему ЦНИЛ ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», д.м.н., профессору А.Н. Байкову, главному врачу ГУЗ «Томский областной центр профилактики и борьбы со СПИД и другими инфекционными заболеваниями Департамента здравоохранения Администрации Томской области» А.С. Чернову, руководителю диагностической лаборатории ГУЗ «Томский областной центр профилактики и борьбы со СПИД и другими инфекционными заболеваниями Департамента здравоохранения Администрации Томской области», к.м.н. В.И. Решетникову, ассистенту кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», к.м.н. Е.В. Белобородовой, врачу-гепатологу отделения гастроэнтерологии Томской областной клинической больницы Л.Е. Дунаевой, заведующей отделом гематологии ЦНИЛ ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», с.н.с., к.м.н. Н.М. Шевцовой, с.н.с. ФГУП НПО «Вирион», к.т.н. А.А. Миллеру за проявленный интерес к работе, ценные теоретические и методические советы, а также за помощь в организации проведения исследований.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Клинический облик многих вирусных инфекций связан с длительным присутствием возбудителя в организме. Феномен вирусной персистенции является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [Dillon A.P., Dusheiko G.M., 1995; Ahmed R. et. аl, 1996; Porh A., 1997; Маянский А.Н., 1999; Cerny A., Chisari F., 1999; Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Апросина З.Г., Серов В.В., 2001; Жукова О.Б. и соавт., 2003; Новицкий В.В. и соавт., 2003; Рязанцева Н.В. и соавт., 2003]. В ее основе лежит способность вирусов закрепляться в клеточных популяциях, используя для этого разнообразные приемы – от «замораживания» собственных генов в хромосомах клетки-хозяина до агрессивного вмешательства в систему индукторов и эффекторов иммунитета [Маянский А.Н. и соавт., 1998; Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Непомнящих Г.И. и соавт., 2001; Львов Д.К., 2004].

Понятие «персистенция» включает различные формы длительного взаимодействия вируса с клеткой или организмом. В настоящее время принято различать: латентное персистирование – длительное бессимптомное пребывание возбудителя в организме или в клеточной системе с затрудненным выделением вируса; хроническое персистирование возбудителя, сопровождающееся периодической манифестацией процесса; и собственно персистенцию - длительное пребывание возбудителя в организме или клеточной системе с регулярным выделением вируса [Ахмадулина Н. Б., 1990; Алгол В.И., 1997; Борисов Л.Б., 2001; Покровский В.И. и соавт., 2003]. Сегодня посредством молекулярно-генетических методов исследования вполне убедительно доказана способность большинства вирусов к длительной, нередко пожизненной персистенции в инфицированном организме [Маянский А.Н., 1999; Королюк А.М., Сбойчаков В.Б., 2002; Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., 2002].

Многие вирусы, в частности вирусы гепатита В и С, иммунодефицита человека, простого герпеса, Эпштейна-Барр, клещевого энцефалита, цитомегалии, гриппа, полиомиелита, ретровирусы, аденовирусы и др., обладающие способностью длительно сохраняться в макроорганизме, могут поражать различные органы и системы, вызывая хроническую форму инфекции [Алгол В.И., 1997; Амосов А.Д., 2002; Непомнящих Г.И. и соавт., 2003; Серов В.В. и соавт., 2003; Львов Д.К., 2004]. Исследования последних лет показали, что, несмотря на достигнутые успехи в изучении молекулярно-биологических основ длительной вирусной персистенции, на сегодня не существует единой концепции патогенеза данной инфекционной патологии [Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000, 2001; Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Игнатова Т.М., Серов В.В., 2001; Arbutnot P., Kew M., 2001].



Следует отметить, что факторы, позволяющие вирусам сохраняться в организме человека, и условия, способствующие развитию хронических форм болезней, также остаются недостаточно изученными [Ploegh H.L., 1998; Ивашкин В.Т. и соавт., 2000, 2001; Игнатова Т.М., Серов В.В., 2001; Новицкий В.В., Уразова О.И., 2004]. Несмотря на индукцию вирусспецифического иммунного ответа, у большинства инфицированных лиц это не приводит к элиминации возбудителя инфекции [Маянский А.Н., 1999; Долгих В.Т., 2000; Серов В.В., Мухин Н.А., 2000; Хаитов Р.М., 2001; Arbutnot P., Kew M., 2001; Mazzaro С. et al., 2001; Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., 2002].

В середине прошлого столетия была сформулирована концепция, согласно которой подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологического фенотипа [Falconer D. S., 1965]. В соответствии с этим одни индивиды обладают относительной резистентностью к инфицированию вирусами, тогда как другие – подвержены развитию болезни при контакте с ее возбудителем. Переход вирусного инфекционного заболевания в хроническую форму может быть вызван нарушением генетического контроля за иммунным ответом. На сегодняшний день картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность организма к инфекционным агентам [Samuel C.E., 1991, 2001; Stark G.R. et al., 1998; Lio D. et al., 2003; Mueller Т. et al., 2004; Ollier W.E., 2004].

По современным представлениям, генетическая детерминированность иммунного ответа макроорганизма предопределяет жизненный цикл инфекционного агента. Однако при этом нельзя не учитывать свойства вируса, действие которого направлено на модулирование защитных сил организма и «ускользание» от иммунного надзора [Петров Р.В. и соавт., 1981; Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., 1998; Ploegh H.L., 1998; Mondelli M.U., Silini E., 1999; Петров Р.В., Хаитов Р.М., 2000; Игнатова Т.М., Серов В.В., 2001].

Несмотря на получение новых данных фундаментального характера о механизмах персистенции вирусов, неразрешенным остаётся вопрос: вирусоносительство – вариант «мирного сосуществования» возбудителя инфекции и макроорганизма либо скрытый патологический процесс? Следует признать, что единого мнения на этот счет нет. В любом случае внедрение вируса в клетку макроорганизма – прежде всего «сигнал опасности», активизирующий врожденные и адаптивные механизмы системы иммунитета, направленные на элиминацию инфектогена. При этом основной детерминантой патогенеза хронических персистентных вирусных инфекций, на наш взгляд, следует считать клеточно-опосредованный иммунитет.

Цель исследования: установить общие закономерности и особенности иммунопатогенеза персистентных вирусных инфекций разного генеза.

Задачи исследования:

  1. Определить направленность клеточной дифференцировки и пролиферативный потенциал лимфоцитов периферической крови у пациентов с персистентными вирусными инфекциями, вызванными вирусами гепатита В и С, клещевого энцефалита и простого герпеса.
  2. Оценить роль дисбаланса иммунорегуляторных цитокинов в механизмах нарушения межклеточной кооперации иммуноцитов при персистентных вирусных инфекциях.
  3. Дать комплексную оценку структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови при длительной персистенции вирусов гепатита В и С, клещевого энцефалита, простого герпеса.
  4. Выявить иммуногенетические критерии предрасположенности к хронизации вирусных гепатитов и резистентности к прогрессированию заболевания путем определения характера распределения аллельных вариантов промоторных регионов генов цитокинов IL2, IL4, IL10 среди лиц европеоидной популяции, а также степени их ассоциированности с уровнем продукции соответствующих цитокинов.
  5. Определить клинико-иммунологические параллели при длительной персистенции вирусов гепатита В и С, клещевого энцефалита, простого герпеса.

Научная новизна. Впервые с привлечением комплекса современных гематологических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования освещены пути реализации иммунопатогенеза персистентных вирусных инфекций. Установлено, что изменения реагирования системы иммунитета при длительной персистенции вирусов гепатита В и С, клещевого энцефалита, простого герпеса являются однонаправленными.

Показано, что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С, хроническим носительством антигена вируса клещевого энцефалита и хронической герпетической инфекцией развивается дизрегуляция антигенспецифического звена системы иммунитета, проявляющаяся нарушением процессов дифференцировки лимфоцитов (уменьшение количества CD3+-, CD4+-клеток и снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+)), изменением пролиферативной активности и апоптотического потенциала лимфоцитарных клеток периферической крови.

Установлено, что персистентные вирусные инфекции сопровождает выраженный дисбаланс продукции иммунорегуляторных цитокинов. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, С, В+С, хроническим носительством антигена вируса клещевого энцефалита и хронической герпетической инфекцией отмечается значительное повышение продукции IFN- мононуклеарными лейкоцитами периферической крови. При персистентных вирусных инфекциях увеличивается секреция IL-4, IL-6 и снижается продукция TNF-, IL-2, IL-12 мононуклеарами крови. У больных хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С продукция IL-10 мононуклеарными лейкоцитами увеличена.

Получены новые данные, указывающие на факт дезорганизации поверхностной архитектоники лимфоцитов периферической крови. Длительная персистенция вирусов гепатита В и С, а также антигенемия вируса клещевого энцефалита сопровождается структурной модификацией липидной фазы плазматической мембраны лимфоцитов в области белок-липидных контактов. Изменение метаболического статуса лимфоцитов периферической крови у пациентов с персистентными вирусными инфекциями характеризуется увеличением содержания внутриклеточных липидов и активностью неспецифической эстеразы.

Установлено, что степень риска прогрессирования и хронизации вирусных гепатитов среди лиц европеоидной популяции ассоциирована с аллелями промоторных регионов -330G гена IL2 и -592A гена IL10, а также с T/T генотипом полиморфного участка C-590T гена IL4. Фактором резистентности к длительной персистенции вирусов гепатита В и С является генотип C/C промоторного региона C-592A гена IL10.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные фундаментального характера раскрывают новые патофизиологические, иммунологические и иммуногенетические аспекты развития персистентных вирусных инфекций. Показана значимая роль нарушений структурно-метаболического и функционального состояния лимфоцитарных клеток, цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров периферической крови в механизмах формирования персистенции вирусов гепатита В и С, клещевого энцефалита, простого герпеса. Выявлены иммуногенетические факторы риска прогрессирования и резистентности к хронизации вирусных гепатитов В, С и В+С, ассоциированные с аллелями промоторных регионов генов IL2, IL4 и IL10. Положения исследования могут служить базисом не только для дальнейшего изучения патогенетических механизмов персистентных вирусных инфекций, но и для разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения инфекционного процесса при гепатитах В, С, В+С, клещевом энцефалите, герпетической инфекции.

Положения, выносимые на защиту:



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.