WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

Эффективность программы массового обследования новорожденных на муковисцидоз

-- [ Страница 4 ] --

Для оценки частоты встречаемости одного из ранних осложнений МВ, синдрома потери солей (псевдо-Барттера синдром), при котором, в случае отсутствия своевременной терапии возможен летальный исход, проанализированы истории болезни всех 64-х детей, выявленных по неонатальному скринингу с 2006 по 2010 годы и наблюдающихся в московском центре МВ. Данное осложнение зафиксировано у 28 (43%) из 64 детей, преимущественно, на первом году жизни. Благодаря систематическому наблюдению и обследованию, гипоэлектролитемия у всех детей вовремя диагностирована, летальных исходов по причине с-ма псевдо-Барттера в московском центре МВ не зафиксировано.

Анализ мутаций в гене CFTR у новорожденных группы риска по МВ.

Для выполнения следующей задачи проанализировано 1254 пар хромосом. Мутации обнаружены у 52 индивидов: в 45 случаях - в гетерозиготном, а в 7 случаях – в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии (табл.10).

Таблица 10. Генотипы 1254 новорожденных, проскринированных на 11 частых мутаций в гене CFTR.

Генотипы Количество
2143delT/n 2
2184insA/n 2
3821delT/n 1
CFTRdele2,3(21kb)/CFTRdele2,3(21kb) 1
CFTRdele2,3(21kb)/n 6
F508del/2184insA 1
F508del/3821delT 1
F508del/F508del 3
F508del/L138ins 1
F508del/n 32
L138ins/n 2
n/n 1202

Примечание: n - мутации не обнаружены.

Таким образом, из обследованных 2508 хромосом, выявлены 58 мутантных аллелей гена CFTR, что составляет 0,0231, частота гетерозиготных носителей в выборке детей с гипертрипсиногенемией равна 0,0358. В лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН, проведена оценка тех же частот в российских популяциях. Частота мутантных аллелей гена CFTR оказалась равной 0,0068 (p<0,05). Частота гетерозигот - 0,0134 (p<0,05).

Суммарная частота обнаруженных мутантных аллелей гена CFTR (F508del, CFTRdele2,3(21kb), 2143delT, 2184insA, 3821delT) и частота гетерозиготных носителей среди новорожденных с гипертрипсиногенемией после первого ИРТ-теста, достоверно выше тех же частот в российской популяции (p=0,0000045 и p=0,000288, соответственно). Данный результат согласуется с мнением ряда исследователей о том, что гипертрипсиногенемия у новорожденных в первые месяцы жизни, может быть обусловлена и гетерозиготным носительством мутаций в гене CFTR, как следствие нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы (Scotet V., De Braekeleer M., Audrzet M.P., et al.2001).

Расчет условной вероятности МВ, носительства или не носительства мутаций в гене CFTR у новорожденных группы риска.

Результаты анализа частых мутаций в гене CFTR использованы при расчете условной вероятности МВ у новорожденных с положительным скринингом. Предполагая равновесие Харди-Вайнберга, частота МВ среди 124772 новорожденных, обследованных в 2008 году, составила 1:13680. С учетом полученной величины, рассчитана частота мутантных аллелей гена CFTR (q=0,0085), и частота гетерозиготных носителей (2pq=0,0168); а также число носителей (2096 (=0,0168 124772)) и не носителей (122667 (=124772-9-2096)) мутаций в гена CFTR в выборке 124772 обследованных новорожденных, а также в выборке 1254 новорожденных с гипертрипсиногенемией после первого ИРТ-теста (~72 (=501/0,695) и ~1173 (=1254-9-72)).

На основании полученных данных рассчитана вероятность, что новорожденный с первым положительным ИРТ поражен МВ, является носителем или не является носителем мутантных аллелей гена CFTR: 1 (=9/9), 0,0345(=72/2096) и 0,0095 [=1173/(124772-9-2096)=1173/122667].

По такому же принципу рассчитана условная вероятность МВ, носительства или не носительства мутаций в гене CFTR у новорожденных с гипертрипсиногенемией после второго ИРТ-теста (0,78 [=7/9], 0,0067 [=14/2096] и 0,0012 [=158/122667]).



Полученные величины можно использовать в теореме Байеса, как условные вероятности при расчете риска МВ у новорожденного с положительным ИРТ тестом после первого и второго этапов скрининга.

ВЫВОДЫ

  1. Оценка эффективности программы неонатального скрининга на муковисцидоз показала, что протокол скрининга ИРТ/ИРТ обладает высокой чувствительностью, не менее 96,77%, и специфичностью не менее 99,82%. Доля ложноположительных результатов скрининга составляет 0,00178 (1:558), величина ложноотрицательных результатов после каждого из двух последовательно проведенных этапов не превышает 3 % (0,03). Отношение правдоподобия положительного результата теста (+PV) равно 537:1. Положительная предсказательная ценность (+PV) метода ИРТ/ИРТ составляет 0,00332.
  2. Показано, что метод двукратного определения ИРТ в крови новорожденных отвечает требованиям достоверности, но уступает протоколу ИРТ/ДНК по чувствительности (96,77% против 100%); большей вероятности ложноположительных (0,00178 против 0,000344) и ложноотрицательных показателей (0,03 против 0). Несмотря на это, является оправданным для использования в РФ с экономической точки зрения.
  3. Определены особенности клинической картины МВ у больных, выявленных по неонатальному скринингу. По сравнению с больными, диагностированными по симптомам заболевания, для них, в большей мере, характерно хорошее самочувствие с оценкой по шкале Швахмана-Брасфильда более 70 баллов. К трем годам отмечены достоверно лучшие показатели рентгенологического индекса (p<0,05), достоверно меньшая частота обострений бронхолегочного процесса (p<0,05), обусловленная более редкой частотой высева патогенной микрофлоры (p<0,05); значимо меньшая частота декомпенсации кишечного синдрома(p<0,05); лучшие показатели физического статуса, включая массо-ростовой индекс (p>0,05).
  4. Суммарная частота обнаруженных мутантных аллелей гена CFTR (F508del, CFTRdele2,3(21kb), 2143delT, 2184insA, 3821delT) и частота гетерозиготных носителей среди новорожденных с гипертрипсиногенемией после первого ИРТ-теста, достоверно выше тех же частот в российской популяции (0,0231 против 0,0068; p<0,05; 0,0358 против 0,0134 p<0,05), что подтверждает влияние гетерозиготного носительства мутаций в гене CFTR на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы.
  5. Условные вероятности МВ, носительства или не носительства мутаций в гене CFTR у новорожденных с гипертрипсиногенемией после первого этапа неонатального скрининга на МВ составили: 1, 0,0345 и 0,0095, после второго этапа обследования: 0,78, 0,0067 и 0,0012, соответственно. Полученные величины необходимо учитывать при проведении медико-генетического консультирования российских семей группы риска по МВ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Учитывая отсутствие значимых отличий протоколов неонатального скрининга ИРТ/ИРТ и ИРТ/ДНК, отсутствие необходимости получения информированного согласия от родителей при обследовании новорожденного по схеме ИРТ/ИРТ (что имеет место при ДНК-диагностике), а также экономическую выгоду последнего, данный протокол является наиболее оптимальным для использования в РФ.
  2. В случае высоких показателей ИРТ после двух, последовательно проведенных этапов скрининга, новорожденным с гипертрипсиногенемией рекомендовано обязательное двукратное проведение потового теста разными методами (определение проводимости электролитов на аппарате Nanoduct и концентрации хлоридов в потовой жидкости классическим биохимическим методом по Гибсону-Куку). При отрицательном результате потовой пробы - динамическое наблюдение в центре МВ с повторной консультацией в возрасте 1 года.
  3. Для уменьшения количества семей, отказывающихся от обследования на разных этапах скрининга, зачастую, из-за неквалифицированного информирования родителей ребенка о важности проводимо обследования, рекомендовано разработать информационные бюллетени для медицинского персонала детских городских поликлиник (ДГП), а также для родителей, с кратким описанием заболевания, этапов неонатального скрининга, с указанием контактных данных специализированных центров, где желающие смогут получить квалифицированную консультацию по интересующим вопросам.
  4. Предложенный алгоритм комплексного обследования и ведения больных МВ, выявленных по неонатальному скринингу, рекомендован для использования в центрах МВ. (Рис. 1).
  5. Рекомендован изолированный амбулаторный прием (в условиях боксированного отделения) пациентов с разными видами патогенной флоры, для исключения перекрестного инфицирования и раннего контакта вновь выявленных детей с тяжелой инфекцией.
  6. Полученные в ходе исследования условные вероятности МВ, носительства или не носительства мутаций в гене CFTR у новорожденных с высоким уровнем ИРТ I и II, рекомендованы для использования при медико-генетическом консультировании российских семей группы риска по заболеванию.
Диагноз МВ подтвержден
План обследования при установлении диагноза:
  • клинический анализ крови
  • биохимический анализ крови (в том числе электролитный состав К Na Cl)
  • фекальная эластаза 1
  • копрограмма
  • рентгенограмма грудной клетки
  • посев мазка из ротоглотки на микрофлору




Календарь осмотра:
  • каждые две недели до трех месяцев
  • ежемесячно в возрасте от 3-х до 6-ти месяцев
  • каждые два месяца от 6-ти месяцев до года
  • после года каждые три месяца
Клинические проявления МВ
  • Муколитическая терапия
  • Панкреатические ферменты
  • Антимикробная терапия
  • Холеретики
  • Гепатопротекторы
  • Кинезитерапия
  • Вакцинопрофилактика
  • Электролитные растворы
  • Лечение осложнений

Отсутствие клинических проявлений и изменений лабораторных показателей
  • Кинезитерапия
  • Вакцинопрофилактика

Рис. 1. Алгоритм обследования и наблюдения больных МВ, выявленных по неонатальному скринингу

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Шерман В.Д., Кусова З.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Массовый скрининг на муковисцидоз в Москве // Сборник материалов IX Национального конгресса по муковисцидозу ”Муковисцидоз у детей и взрослых-2009”.– Москва. – 2009. – С.91-92.
  2. Кусова З.А., Петрова Н.В., Васильева Т.А., Каширская Н.Ю., Зинченко Р.А., Капранов Н.И. Результаты массового скрининга новорожденных на муковисцидоз в Москве // Вопросы современной педиатрии. – 2010. – Т.9, №6. – С.26-30.
  3. Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Неонатальный скрининг на муковисцидоз // Медицинская генетика. – 2010. – Т.9. – С.36-40.
  4. Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности массового скрининга новорожденных на муковисцидоз. // Российский медицинский журнал. – 2010. – Т.18. – №5. – С. 265-269.
  5. Z. A. Kusova, N. V. Petrova, N. Y. Kashirskaya, N.I.Kapranov. Analysis of CFTR mutations in Russian newborns with first positive IRT test. CF newborn screening efficacy and diagnostic outcomes. // Materials of the 33th ECFS Conference, Valencia, Spain 16-19 June 2010. The Journal of Cystic Fibrosis. – 2010. – P.S8.
  6. Петрова Н.В., Кусова З.А., Васильева Т.А., Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Зинченко Р.А. Анализ мутаций в гене CFTR и расчет риска муковисцидоза у новорожденных с гипертрипсиногенемией из Москвы // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика. – 2010. – С.139-140.
  7. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Ходунова А.А., Кусова З.А. Актуальность проблемы муковисцидоза // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика. – 2010. – С. 80
  8. Каширская Н. Ю., Капранов Н. И., Кусова З. А., Шелепнева Н. Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – Москва. – 2010. – №8. – C.98-105.
  9. Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности массового скрининга новорожденных на муковисцидоз. // Пульмонология детского возраста: Проблемы и решения. – 2010. – С.107-113.
  10. Petrova N.V., Kusova ZA, Vasilyeva T.A., Timkovskaya E.E. Kashirskaya N.Y., Kapranov N.I., Zinchenko R.A. Analysis of CFTR mutations in hypertrypsinogenemic newborns in Russian population. // Abstracts of the 33rd European Cystic Fibrosis Conference, 16 - 19 June 2010, Valencia, Spain. - Eur.J.Cyst.Fibr., V.9. – Suppl.1. – P.S9.
  11. Тимковская Е.Е., Каширская Н.Ю., Кусова З.А., Петрова Н.В. Анализ полиморфизма генов TNFA, LTA, eNOS, GSTM1, MBL2, ADR2 и HFE у больных муковисцидозом // Материалы IX Национального конгресса по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых – 2009». – Москва. – 2009. – С.77.
  12. Petrova N.V., Kusova Z.A., Vasilyeva T.A., Timkovskaya E.E., Kashirskaya N.Y., Kapranov N.I., Zinchenko R.A. CFTR mutations in newborns with hypertrypsinogenemia in Russian population // European Conference of Human Genetics 2010, June 12 - 15, 2010, Gothenburg, Sweden. – Eur.J.Hum.Genet. – 2010. – V.18. – Suppl.1. – P.309. – P12.043.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИРТ

МВ

МРИ

НС

РИ

Э1

CF

CFTR

LR

PV

Se

Sp

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Иммунореактивный трипсин

Муковисцидоз

Массо-ростовой индекс

Неонатальный скрининг

Рентгенологический индекс

Эластаза 1 фекальная

Cystic fibrosis

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Отношение правдоподобия (Likelihood ratio)

Предсказательная ценность (Predictive value)

Чувствительность метода (Sensitivity)

Специфичность метода (Specifi

Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.