WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||

Участие структур расширенной миндалины в подкрепляющем действии наркогенов

-- [ Страница 5 ] --

Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с показателями до введения наркогенов.

На фоне блокады рецепторов ГАМК бикукуллином в ядре ложа конечной полоски только этаминал-натрий сохранял свое психоактивирующее действие, а фенамин, фентанил и лей-энкефалин его не проявляли. Блокада D1-рецепторов дофамина вообще препятствовала развитию подкрепляющих эффектов всех изученных наркогенов. Напротив, внутриструктурное введение лидокаина в ядро ложа конечной полоски усиливало эффекты фенамина, фентанила и лей-энкефалина, не влияя на действие этаминал-натрия. В то же время блокада D2-рецепторов дофамина сульпиридом усиливала самостимуляцию и потенцировала положительное подкрепляющее действие этаминал-натрия и лей-энкефалина, не влияя на эффекты фенамина и фентанила.

Полученные результаты демонстрируют, что блокада рецепторов ГАМК и дофамина в ядре ложа конечной полоски либо подавляет самостимуляцию латерального гипоталамуса (бикукуллин, лидокаин, SCH23390), либо умеренно активирует ее (сульпирид, +24%). Это указывает на управляющее влияние со стороны ядра ложа конечной полоски на латеральный гипоталамус, как и в случае с центральным ядром миндалины, и исключает идею об автономности гипоталамуса как структуры самогенерации самораздражения (Velley L., 1986). Механизмы этого контроля различны. Они положительно реализуются через ГАМК-ергические терминали и D1-рецепторы дофамина и не связаны с работой входящих ионных токов натрия (отсутствие прямого угнетающего действия лидокаина). В то же время, D2-рецепторы дофамина, по-видимому, оказывают не просто активирующий, но и резко усиливающий эффект в отношении действия разных наркогенов. В первую очередь, это касается этаминал-натрия и лей-энкефалина, которые проявляют не всегда стабильный положительный эффект в отношении самостимуляции и имеют разные механизмы действия: действие этаминал-натрия реализуется через ионофор ГАМКА-рецептор/Cl- канал, а действие лей-энкефалина через прямую активацию энкефалинергических нейронов. Любопытно отметить, что при введении в центральное ядро миндалины блокаторов рецепторов КРГ (астрессин), лидокаина, SCH23390 или сульпирида мы получили однонаправленный угнетающий эффект в отношении реакции самостимуляции латерального гипоталамуса (см. первый раздел). По степени угнетения самостимуляции исследованные вещества можно было расположить в следующем порядке: астрессин > лидокаин > сульпирид > SCH23390 (вещества расположены в порядке убывания активности). Как уже отмечалось во введении, ядро ложа конечной полоски, как и центральное ядро миндалины, входит в систему расширенной миндалины. Обе структуры, по-видимому, оказывают управляющее влияние на гипоталамус, выполняя не совсем одинаковые функции. Если управляющие эффекты миндалины в отношении гипоталамуса связаны в первую очередь с реализацией стрессорных реакций, опосредованных как КРГ (гормональный фактор), так и эмоциональными компонентами (через дофаминергические и норадренергические механизмы), то эффекты ядра ложа конечной полоски включают преимущественно ГАМК-ергические и дофаминергические механизмы.

Следует отметить, что как центральное ядро миндалины, так и ядро ложа конечной полоски получают дофаминергическую иннервацию волокнами переднего медиального мозгового пучка, который, начинаясь в среднем мозгу (вентральная область покрышки), восходит к префронтальной коре, давая ответвления в гипоталамус и структуры расширенной миндалины (прилежащее ядро, миндалину, ядро ложа конечной полоски и сублентикулярную область, или безымянную субстанцию) (Swanson L.W., Petrowich G.D., 1998; Waraczynski M., 2006). Как уже отмечалось выше, структуры, иннервируемые передним медиальным мозговым пучком, всегда рассматривают как исключительно дофаминергические (Koob G.F., 2009; Waraczynski M. et al., 2010). Вместе с тем, в данных структурах, особенно в центральном ядре миндалины и ядрах ложа конечной полоски, концентрируется большое количество рецепторов КРГ, превышающее таковое даже для гипоталамуса (Bruijnzeel A.W., Gold M.S., 2005; Shabanov P.D. et al., 2006). При этом ядро ложа конечной полоски включает как ГАМК-, так и дофаминергические терминали, поэтому введение соответствующих блокаторов рецепторов сказывается на управляющих эффектах со стороны этих ядер на гипоталамус. В настоящей работе мы предлагаем следующую схему функционального взаимодействия структур расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов.

Функциональное взаимодействие структур расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов

Сплошными стрелками отмечены положительные влияния, пунктирными – отрицательные влияния. ДА – дофамин, ГАМК – гамма-аминомасляная кислота, Глу – глутамат, КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон, НА – норадреналин.

Суть ее состоит в том, что структуры расширенной миндалины иннервируются преимущественно дофаминергическими терминалями, отходящими от переднего мозгового пучка. При этом эффект дофамина, выделяющегося их этих терминалей, преимущественно положительный (меняется только в отношении медиальной части, или shell прилежащего ядра и медиальной префронтальной коры на «±»). Напротив, реализующие эффекты со структур расширенной миндалины не одинаковы: они тормозные (опосредованы ГАМК) от прилежащего ядра и ядра ложа конечной полоски на паравентрикулярное ядро гипоталамуса (за исключением положительных D1-дофаминергических влияний от ядра ложа) и положительные (через систему КРГ) от центрального ядра миндалины на латеральный гипоталамус. В последнем случае D2-рецепторы дофамина могут оказывать отрицательное влияние на эту структуру.



Таким образом, представленные данные (как фактические, так и обобщающие) в целом укладываются в современные представления, согласно которым именно структурам системы расширенной миндалины отводится ведущая роль в действии наркогенов (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2007; Shabanov P.D., 2008; Waraczynski M., 2008). Если в 1980-90-е гг. главное внимание исследователей было приковано к прилежащему ядру и были сформулированы доказательства его определяющего значения в эффектах наркогенов психостимулирующей (кокаин, амфетамин) и опиатной (морфин, героин) направленности (Шабанов П.Д., 2008; Koob G.F., 2009; Лебедев А.А. и соавт., 2011), то в 2000-е гг. акцент сместился на изучение побудительных (запускающих) механизмов зависимости и механизмов возобновления приема наркогенов, где ведущая роль отводится именно ядру ложа конечной полоски и центральному ядру миндалины (а также более известным и хорошо описанным механизмам через базолатеральное ядро миндалины на прилежащее ядро и бледный шар с моторными эффектами) (Шабанов П.Д., Сапронов Н.С., 2010; Waraczynski M. et al., 2010). Уточнение функциональной роли каждой из структур и возможностей фармакологического воздействия на них составит предмет наших дальнейших исследований, направленных на разработку принципов биологической профилактики зависимости при использовании наркогенов с немедицинскими целями.

Выводы

  1. Блокада рецепторов КРГ, дофамина, ГАМК, а также входящих ионных токов Na+ в нейронах центрального ядра миндалины и/или в ядре ложа конечной полоски меняет подкрепляющие эффекты наркогенов (фенамина, фентанила, этаминала-натрия и лей-энкефалина), что указывает на важное значение этих структур расширенной миндалины в регуляции подкрепления, активируемого психоактивными веществами.
  2. Блокада рецепторов КРГ (астрессин), входящих ионных токов Na+ (лидокаин) или D1- (SCH23390) и D2-рецепторов (сульпирид) дофамина в миндалине снижает самостимуляцию латерального гипоталамуса. По степени угнетения самостимуляции вещества можно расположить в следующем порядке: КРГ > лидокаин > сульпирид > SCH23390 (вещества расположены в порядке убывания активности).
  3. На фоне блокады рецепторов КРГ (астрессин) и D2-рецепторов дофамина (сульпирид), а также входящих ионных токов Na+ (лидокаин) в нейронах миндалины фенамин и этаминал-натрий сохраняют свой психоактивирующий эффект на самостимуляцию, а фентанил активирует самостимуляцию лишь после блокады D1-рецепторов дофамина SCH23390. Ни в одном случае лей-энкефалин не проявляет явного психоактивирующего действия на самораздражение мозга.
  4. Устранение модулирующих влияний со стороны миндалины на гипоталамус блокирует подкрепляющие свойства опиатов (фентанил) и опиоидов (лей-энкефалин), не влияя на психоактивирующее действие психостимулятора фенамина и барбитурата этаминал-натрия.
  5. Блокада ГАМКА-рецепторов (бикукуллин), входящих ионных токов Na+ (лидокаин) или D1-рецепторов дофамина (SCH23390) в ядре ложа конечной полоски снижает, а блокада D2-рецепторов дофамина (сульпирид) умеренно повышает самостимуляцию латерального гипоталамуса. По степени угнетения самостимуляции вещества можно расположить в следующем порядке: Лидокаин > SCH23390 бикукуллин (вещества расположены в порядке убывания активности).
  6. На фоне блокады рецепторов ГАМК бикукуллином в ядре ложа конечной полоски только этаминал-натрий сохранял свое психоактивирующее действие, а фенамин, фентанил и лей-энкефалин его не проявляют. Блокада D1-рецепторов дофамина вообще препятствует развитию подкрепляющих эффектов всех изученных наркогенов. Напротив, внутриструктурное введение лидокаина в ядро ложа конечной полоски усиливает эффекты фенамина, фентанила и лей-энкефалина, не влияя на действие этаминал-натрия. В то же время блокада D2-рецепторов дофамина сульпиридом усиливает самостимуляцию и потенцирует положительное подкрепляющее действие этаминал-натрия и лей-энкефалина, не влияя на эффекты фенамина и фентанила.
  7. Ядра ложа конечной полоски оказывают управляющее влияние на гипоталамус, которое имеет преимущественно ГАМК- и дофаминергическую природу. ГАМК осуществляет отрицательное (тормозящее) действие. Через D1-рецепторы дофамина реализуется прямое положительное (активирующее) действие на латеральный гипоталамус, а D2-рецепторы дофамина ядра ложа конечной полоски ограничивают положительные эффекты наркогенов.

Практические рекомендации

Полученные в настоящей работе результаты доказывают необходимость учета кортиколибериновых механизмов подкрепления и возможности использования антагонистов рецепторов кортиколиберина для управления центральными механизмами стресса и зависимости.

Использование антагонистов D2-рецепторов дофамина для коррекции подкрепляющих эффектов наркогенов нужно с осторожностью, учитывая растормаживающее действие этих средств на эмоциогенные механизмы гипоталамуса.

Разработка средств биологической профилактики употребления наркотических средств должна вестить с учетом возможностей фармакологической блокады центральных кортиколибериновых механизмов стресса и включения в схемы профилактики антагонистов D1-рецепторов дофамина.

Список основных работ по теме диссертации





  1. Лебедев А.А. Механизмы срыва, или возобновления потребления психоактивных средств / А.А. Лебедев, А.В. Любимов, П.Д. Шабанов // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 3-18.
  2. Лебедев А.А. Последствия введения кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа в раннем онтогенезе у крыс / А.А. Лебедев, А.В. Дробленков, А.В. Любимов, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биол. наркология. - 2008. - Т. 8, № 1/2. - С. 2368-2369.
  3. Лебедев А.А. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов: сравнение с классическими ноотропами / А.А. Лебедев, В.А. Корнилов, Н.В. Лавров и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология : тез. 3-й междунар. конф. - Минск, 2009. - С. 130-133.
  4. Шабанов П.Д. Блокада рецепторов кортиколиберина и дофамина в миндалине устраняет подкрепляющие эффекты опиатов и опиоидов на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Любимов, В.А. Корнилов // Эксперим. и клин. фармакология. - 2010. - Прил. - С. 12.
  5. Шабанов П.Д. Динамика реакции самостимуляции мозга у крыс после форсированного введения психоактивных веществ / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Любимов, В.А. Корнилов // Психофармакология и биол. наркология. - 2009. - Т. 9, №1. - С. 2524-2529.
  6. Шабанов П.Д. Значение системы кортиколиберина и дофамина в миндалине для подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Любимов, В.А. Корнилов // Эксперим. и клин. фармакология. - 2011. - Т. 74, № 7. С. 3-8.
  7. Шабанов П.Д. Отсроченные поведенческие и морфологические последствия активации системы стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Дробленков, А.В. Любимов // Эксперим. и клин. фармакология. - 2009. - Т. 72, № 6. - С. 7-14.
  8. Шабанов П.Д. Побудительные механизмы подкрепления при действии наркогенов / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Любимов // II Cъезд физиологов СНГ. - Кишинев, 2008. - С. 54-55.
  9. Шабанов П.Д. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.А. Корнилов и др. // Психофармакология и биол. наркология. - 2009. - Т. 9, № 1. - С. 2517-2523.
  10. Шабанов П.Д. Сопоставление последствий блокады рецепторов кортиколиберина и дофамина в миндалине для реализации подкрепляющих эффектов психоактивных веществ на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, А.В. Любимов, В.А. Корнилов // Обзоры по клин. фармакологии и лекарств. терапии. - 2010. - Т. 8, № 1. - С. М77-М78.
  11. Lebedev A.A. Early ontogeny stress with CRF involvement modulates behavioral responses in adult rats / A.A. Lebedev, A.V. Droblenkov, A.V. Lyubimov, P.D. Shabanov // Stress and Behavior : 11th Multidisc. Int. Neurosci. Biol. Psychiatry Conf. - St.Petersburg. - 2008. - Р. 55.
  12. Shabanov P.D. Blockade of amygdalar CRF and dopamine receptors diminishes the reinforcing effects of opiates and opioids / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Lyubimov, V.A. Kornilov // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2010. - Vol. 20, suppl. 3. - P. S589.
  13. Shabanov P.D. Blockade of CRF and dopamine receptors in amygdala diminishes the reinforcing effects of opiates and opioides on self-stimulation of the lateral hypothalamus in rats / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Lyubimov, V.A. Kornilov // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs. Proc. 5th Int. Conf. - Moscow, 2010. - P. 10.
  14. Shabanov P.D. Delayed behavioral and morphological subsequences of activation of the stress-antistress system in early ontogeny in rats / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Droblenkov, A.V. Lyubimov // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol. 11, suppl. 1. - P. 208.
  15. Shabanov P.D. Participation of the amygdalar CRF and dopamine receptors in the hypothalamic reinforcing effects of opiates and opioids in rats / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Lyubimov, M.V. Sheveleva, A.V. Yaklashkin // New technologies in medicine and experimental biology / Int. Sci. Pract. Interdiscipl. Workshop. - Rio-de-Janeiro, 2011. - P. 34-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ – адренокортикотропный гормон

ВАК – возбуждающие аминокислоты

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ДА – дофамин

ДА-ергический – дофаминергический

ДОФА – 3,4-диоксифенилаланин

ДОФУК – диоксифенилуксусная кислота

КРГ – кортикотропин-рилизинг гормон, кортиколиберин

МАО – моноаминоксидаза

ПАВ – психоактивные вещества

НА – норадреналин

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС – центральная нервная система



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 ||
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.