WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |

И их вклад в развитие артериальнойгипертензии

-- [ Страница 1 ] --

Направах рукописи

Семячкина-Глушковская ОксанаВалерьевна

МЕХАНИЗМЫРЕГУЛЯЦИИКАРДИОВАСКУЛЯРНОЙСТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ И ИХ ВКЛАД В РАЗВИТИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙГИПЕРТЕНЗИИ

03.03.01 – физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

докторабиологических наук

Астрахань– 2011

Работавыполнена накафедре физиологии человека и животных биологическогофакультета федеральногогосударственногобюджетногообразовательногоучреждения высшего профессиональногообразования “Саратовскийгосударственныйуниверситет имени Н.Г. Чернышевского”

Научный консультант: Докторбиологических наук, профессор АнищенкоТатьяна Григорьевна
Официальныеоппоненты: Докторбиологических наук, профессор МурашевАркадий Николаевич
Доктор биологическихнаук, профессор ФельдманБрониславВладимирович
Доктормедицинских наук, профессор КлочковВиктор Александрович
Ведущая организация: Государственноеобразовательноеучреждение высшего профессиональногообразования“Саратовскийгосударственный медицинскийуниверситет им. В.И.Разумовского”

Защитасостоится “ 23” декабря 2011 года в 10.00 часов на заседании диссертационногосовета ДМ212.009.01 при ФГБОУВПО “Астраханский государственныйуниверситет” по адресу: 414000, г. Астрахань, пл. Шаумяна, 1.

Сдиссертацией можно ознакомитьсяв библиотекеФГБОУВПО “Астраханский государственныйуниверситет”

Автореферат разослан “_______”_______________________ 2011 г.

Ученыйсекретарь

диссертационного совета

д.б.н.,доцент Ю.В. Нестеров

ОБЩАЯХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальность исследования.В настоящеевремя считается общепризнанным,что стрессиграет важнуюроль вформировании и прогрессированииартериальнойгипертензии (АГ) (Kaushik, 2004; Schneider, 2005; Gianaros, 2007; Markel, 2007).Заложенная Ф.Лангом (1950) концепция опсихонейрогенномпроисхождении АГ нашла свое подтверждениев современныхисследованиях, в которыхпоказано, чторазвитие АГсвязано срасстройствомнейровегетативнойрегуляциисердечно-сосудистойсистемы (ССС),выражающимся в повышениикардиоваскулярнойстресс-реактивности(Thomas, 2003; Matthews, 2004; Palatini, 2006).Однако, вопрос относительнотого, какаясуществуетвзаимосвязь между кардиоваскулярнойстресс-реактивностьюи нарушениямив регуляцииуровняартериальногодавления (АД),приводящими кразвитию АГостаетсяоткрытым.

Чтоизвестно вэтой областина сегодняшний момент?

Ведущуюроль вразвитии АГотводят развитию застойныхраздражительныхпроцессов вадренергическихнервных центрах под влиянием длительных психоэмоциональныхвоздействий (Grassi, 2004;DiBona, 2004). Однако, в последнеевремя вырослочисло публикаций, указывающихна факультативный характервовлеченияадренергическойсистемы впроцесс развития АГ. Вклиническихнаблюдениях показано, чтоне всеформы АГсопровождаютсяразвитиемадренергическойгиперактивности (Duprez, 2008).В рядеисследований на животных не былиобнаружены изменения в активности тирозин-гидроксилазы и секреции катехоламиновна раннихстадиях АГ (Moura, 2005).Блокадацентральныхадренорецепторов в раннемонтогенезе крыс НИСАГ не предотвращаетразвитие заболевания напоследующих сроках развитияживотных(Коростышевская, 2007).

Рольхолинергической системы, управляющейактивностью адренергическихнервных центров, вформированииАГ остается невыясненной. Из немногочисленныхлитературныхисточников,датируемых восновном 80-мигодами прошлого столетия,известно, чторазвитие АГсопровождаетсяпроявлениемповышеннойактивностихолинергическихструктур мозга (Wei, 1985;Vargas, 1988;Brezenoff, 1989). Однако,современные работы в этой областиединичны.

Такимобразом, вклад вегетативныхмеханизмов вразвитие АГостаетсямалоизученным, что делает актуальнымпроведениеисследований в этой области.

Патологические сдвиги в вегетативной регуляции ССС приформировании АГ тесно связаны с нарушением активностиэндотелиальныхфакторов.Особый интерес представляетсобой изучение роли оксида азота (NO) в регуляции CCCпри стрессеи вусловиях развития АГ. Известно, что NOоказывает стресс-лимитирующиеэффекты поотношению кинтенсивностивыброса стрессорных гормонов и активацииадренергическойсистемы (Малышев, 1998).Сведения о роли NO в патогенезе АГ весьмапротиворечивы. В одних работах показано снижение (Toda, 2003; Orshal, 2004), в других повышение (McIntyre,1997) или отсутствие изменений (Fozard, 1991; Chen, 1997) в продукции NO приразвитии АГ.Такимобразом,вопрос относительно роли NO вформировании АГ остаетсяоткрытым.

Актуальным являетсявопрос,какой вклад вносят мужские половыегормоны врегуляцию СССв нормеи приразвитии АГ? Одниавторы утверждают, чтоандрогенысодействуют развитию АГ (Kumai, 1995;Reckelhoff, 2001). В клинических исследованияху гипертензивных мужчинописывается гипотестостеронемия(Ishikura, 2008). Омеханизмахваскулярных эффектов андрогеновизвестно крайне мало. За последние 15лет активнообсуждается вопрос овазорелаксирующихэффектах андрогенов, которыеописаны вклинике (English, 2000;Jones, 2003), но в эксперименте выявляютсятолько вопытах in vitro сиспользованиемсверхфизиологическихдоз тестостерона (Deenadayalu, 2001; Tep-Areenan, 2002).Длярешенияуказанной проблемы необходимоизучение механизмоврегуляции СССмужскими половыми гормонами при различных состоянияхорганизма (норма, стресс,артериальнаягипертензия).



Напротяжениииндивидуальногоразвития организма егоустойчивость к стрессу и развитиюсердечно-сосудистыхзаболеванийсущественно меняется.Наранних стадиях онтогенеза ССС более уязвима кповреждающемудействию стресса. В частности, известно, что предпосылкидля развитияАГ закладываются уже впрепубертатныйпериод (Zicha, 1999).В репродуктивную стадиюразвития происходит глубокаяреорганизацияцентральнойгемодинамики, котораяхарактеризуетсяформированиемполноценнойвегетативнойрегуляции ССС(Зефиров, 2000). Вэтих условияхустойчивость к стрессузначительноповышается посравнению спрепубертатнымпериодом (Русинова, 1984;Гринене, 1990). Старение организмасопровождается снижениемустойчивости ССС к воздействию неблагоприятныхфакторов, чтопроявляется ввысокой склонности лиц пожилого возраста к развитиюсосудистыхзаболеваний, среди которыхнаиболее остро стоитпроблема АГ(Моиссев, 2002; Лазебник, 2006).

Такимобразом,существует прямая связь между устойчивостьюк стрессуи возрастнымиособенностямифункционирования ССС, что делаетактуальным изучение механизмоврегуляции резервных возможностейССС вонтогенезе.

Вышеизложенное определилоцель изадачи настоящих исследований.

Цельисследования - изучить центральные и периферическиемеханизмы регуляции кардиоваскулярнойстресс-реактивностипри развитииэкспериментальнойартериальнойгипертензииразличной тяжести и этиологии, а также приестественномснижении резервных возможностей сердечно-сосудистойсистемы вонтогенезе укрыс.

Всоответствии с поставленнойцелью былиопределены следующие задачи:

1. Оценить роль стресса в развитии АГ, изучив влияниехроническихсоциальных иежедневныхкратковременныхстрессов наустойчивость кформированию данного заболеванияу крыс.

2. Исследовать структурукардиоваскулярнойстресс-реактивностипри физиологическом стрессе и экстремальномвоздействии,провоцирующимповреждения ССС, а также при развитии АГ различной этиологии у крыс;

3. Выявить зависимостьструктурыкардиоваскулярнойстресс-реактивностиот степениразвития ренальной гипертензииу крыс,изучивсердечно-сосудистыереакции прииммобилизационномстрессе укрыс налатентной ихронической стадиях болезни.

4. Определить роль вегетативныхмеханизмов врегуляции ССС в норме, при стрессе и вусловиях развития АГ, изучив гемодинамическиепоказатели унормотензивных и гипертензивныхкрыс прифармакологическоймодуляциихолинергических и адренергическихвлияний наССС.

5. Исследовать вклад эндотелиальныхмеханизмов врегуляциюкардиоваскулярнойстресс-реактивностии устойчивости к развитию АГ, изучив сосудистуючувствительность к ацетилхолинуи активностьсистемы генерации NO унормотензивных и гипертензивныхкрыс впокое ипри стрессе.

6. Изучить влияниедефицита мужских половыхгормонов намеханизмы регуляции ССС при различныхфизиологическихсостояниях организма (норма,стресс, артериальная гипертензия).

7. Проанализироватьизменения вонтогенезе структуры кардиоваскулярнойстресс-реактивности иустойчивости к развитию АГ, а также изучитьмеханизмы, лежащие в основе этихпроцессов.

Научнаяновизна. Впервые в опытах на крысах проведеносистемноеисследованиемеханизмов регуляции кардиоваскулярнойстресс-реактивностии устойчивости к развитию АГ. Полученныерезультатысвидетельствуют о том, что приразличныхфизиологическихсостояниях организма -в условияхтяжелого стресса, приразвитии различных форм АГ, вкритические периоды созреванияССС наранних этапах онтогенеза,в процессестаренияорганизма отмечаются однотипныеизменения вССС ввиде повышения сосудистых и/илихронотропныхэффектов стресса. Эти данные позволяютзаключить, что структуракардиоваскулярнойстресс-реактивностиявляется индикатором резервныхвозможностей ССС. При изучении роли стресса в развитии АГ впервые показано,что формирование ипрогрессированиеболезниобеспечиваетсяразными механизмами. Начальныестадии АГсопровождаютсяповышениемсосудистых без измененияхронотропныхэффектов стресса, что связано со снижениеммеханизмовадренозависимойвазорелаксации без измененияадренозависимойвазоконстрикции.Прогрессирование АГ характеризуетсявысокой каксосудистой, так имиокардиальнойчувствительностью к стрессу, что сопряжено с усугублениемпервичных нарушений в механизмах адренозависимойвазорелаксации и повышениемпрессорных ихронотропныхэффектовадренергическихвлияний,опосредуемых через усилениеактивностихолинергическойсистемы вмозге. Впервые выявленымеханизмыповрежденияадренозависимойвазорелаксации на разных этапахразвития АГ.На начальнойстадии АГданный процесс обеспечиваетсяснижением активности КАТФ-каналов, на поздних -прогрессированиемпервичных нарушений вдеятельности КАТФ-каналов исопутствующимподавлениемпродукции NO. Получены оригинальные данные о том, что NOоказываетлимитирующие эффекты по отношению кинтенсивностипрессорных реакций при стрессе. Приэтомподавлениепродукции NOспособствуетповышению сосудистой стресс-реактивности и снижению устойчивостик развитиюАГ. Впервыев опытах скастрацией было выявлено,чтокардиоваскулярныеэффекты андрогенов зависят от физиологическогосостояния организма. В условиях нормыандрогеныстимулируют КАТФ-зависимыенеэндотелиальныемеханизмывазорелаксации, но при этом не оказывают влияний на базальную истрессорнуюактивностьССС. Приразвитии АГна фонегипотестостеронемииуказанныевазорелаксирующиеэффекты андрогенов снижаются,что сопровождается подавлениемэндотелиальныхмеханизмоввазорелексации,опосредованных через стимуляцию К+-каналов, и повышением сосудистойстресс-реактивности,способствующейснижениюустойчивости к развитию АГ. Новымиявляются данные о возрастных особенностяхустойчивости к развитию АГ, опосредованныхчерез изменения в онтогенезе кардиоваскулярнойстресс-реактивности, адренергическихи NO-зависимых механизмовее регуляции.





Научно-практическая значимостьработы. Результатыисследованиймеханизмов регуляции кардиоваскулярнойстресс-реактивностив нормеи приразвитии АГявляются актуальными и важными не только для фундаментальнойфизиологии, но и для прикладной медицины,позволяя существенно продвинутьсяне тольков пониманиироли стрессав развитииданного заболевания, но и повыситьэффективностьпрофилактики,диагностики и лечения АГ. Полученныеданные отом, чтодлительныесосудистые эффекты стрессаявляются индикатором формированияАГ внезависимости от ее этиологии, свидетельствуюто перспективности использованияуказаннойхарактеристикистресс-реактивностиССС вкачествепрогностическогокритерия рискаразвития АГу людей.Установлено, что снижениеактивности 2-адренергическихмеханизмоввазорелаксацииявляется ключевым звеном в повышениисосудистойстресс-реактивностии развитииАГ. Приэтом показано, чтолатентная стадия АГхарактеризуетсяподавлениемКАТФ-зависимыхмеханизмовадренергическойвазорелаксации,устойчивая АГ -прогрессирующимснижением функцииКАТФ-каналов и подавлениемсекреции NO. Эти данные дают основаниедля рекомендации дифференцированной коррекцииактивности 2-адренозависимыхмеханизмоввазодилатации у лиц с признакамитранзиторной и устойчивойАГ. Результаты исследованиямеханизмовваскулярных эффектов андрогенов и их тесной зависимостиот физиологического состоянияорганизмасущественнорасширяют научные представления о роли мужских половыхгормонов врегуляции ССС и ихвкладе вразвитие АГ.Выявленное нами снижениесекрециитестостерона при развитии АГ представляетпрактический интерес дляэндокринологов и сексопатологовпри лечениигипертензивныхпациентов. Показано, что NO повышаетустойчивость к АГ взначительной степени за счет еголимитирующихэффектов поотношению кинтенсивностисосудистогокомпонента стресса, чтопозволяетрекомендоватьиспользованиедоноров NO вкачествепрофилактическогосредства вгруппе риска развития АГ. Данные по механизмамонтогенетическихособенностейформирования АГ имеютнесомненную ценность прикоррекции АДу гипертензивных пациентов в различныхвозрастных группах.

Апробация работы.Результатыисследования были представленынаежегодныхевропейскихконгрессах по АГ (Италия, Милан 2003, 2007, 2011гг.; Испания,Мадрид, 2006г.; Норвегия,Осло, 2010г.); наежегодных турецких конгрессахпо АГи атеросклерозу (Турция,Измир, 2008; Анталья, 2009; Кабардокия,2010 г);на международных конференцияхпо защитездоровья (Мумбай, Индия, 2009 г.) и нейрофизиологии(Германия, Марбург, 2009 г;Дрезден,2009 г.),на российской конференциипо актуальным вопросаммедицины (Россия, Астрахань, 2008 г.) и ежегодномконгрессе кардиологов(Москва, 2009,2010 гг.).Материалыдиссертациидокладывались и обсуждалисьна открытомзаседании кафедры физиологиичеловека иживотныхфедеральногогосударственногобюджетногообразовательногоучреждения высшего профессиональногообразования“Саратовскийгосударственныйуниверситет имени Н.Г.Чернышевского”.

Публикации. Поматериаламдиссертацииопубликовано 50научных работ, в том числерекомендованных ВАК РФ - 16, 1монография, 2 патента РФ на изобретения.

Декларация личногоучастия автора. Экспериментальныеисследованиявыполнялись автором лично, либо при его непосредственномучастии вколлективных работах (Государственныеконтракты NK-144P от 31.07.2009 г.,NK-1257P от 1.08.2009г., NK-1063P от30.05.2010 г. на“проведениеисследованийнаучными группами подруководствомдокторов/кандидатов наук”,мероприятия 1.1./1.2“Проведение научных исследованийнаучными группами подруководствомдокторов наук и кандидатов наук”,направления 1“Стимулированиезакрепления молодежи всфере науки,образования и высокихтехнологий”федеральной целевой программы“Научные инаучно-педагогическиекадры инновационной России” на 2009-2013 годы). В совместныхпубликациях вклад авторасоставил 50-90%.

Объеми структураработы. Диссертация состоит из введения, обзоралитературы, описания материалов и методовисследования,результатовсобственныхисследований,обсуждениярезультатовисследований и выводов.Общий объемдиссертации 292страницы с 78рисунками и 3таблицами. Список цитированнойлитературывключает 638источников, в том числе 82 отечественныхи556 иностранных.

Положения, выносимыена защиту.

1. Кардиоваскулярнаястресс-реактивностьявляется индикатором резервныхвозможностей ССС, однотипноизменяясь ввиде повышения сосудистых и/илихронотропныхэффектов стресса приповреждениях ССС в условиях тяжелогостресса, приразвитии различных форм АГ, вкритические периоды созреванияССС наранних этапах онтогенеза, в процессе старенияорганизма.

2. Увеличениепродолжительности сосудистыхэффектов стресса отражаетнарушениякардиоваскулярногофенотипа иявляетсяпрогностическимкритерием риска развития АГ внезависимости от ее этиологии.

3. В основе увеличениядлительностипрессорных эффектов стресса при развитии АГ лежитснижение активности 2-адренергическихмеханизмоввазорелаксации,опосредованное на начальнойстадии АГснижением активности КАТФ-каналов, на поздней -прогрессированиемпервичных нарушений вдеятельности КАТФ-каналов исопутствующимподавлением продукции NO.

4. Оксид азота оказываетлимитирующие эффекты в отношении интенсивностипрессорных реакций при стрессе, повышаятаким образом устойчивостькразвитиюАГ.



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 7 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.