WWW.ДЕНЬСИЛЫ.РФ

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Медицина

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |

Молекулярные и клеточные основы иммунопатогенеза helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний у населения республики хакасия

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

Агеева Елизавета Сергеевна

молекулярные и клеточные основы

иммунопатогенеза HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ХАКАСИЯ

14.03.03 – патологическая физиология

03.03.04 – клеточная биология, гистология, цитология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Сибирский государственный университет Министерства и здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, Рязанцева

профессор Наталья Владимировна

доктор медицинских наук, Штыгашева

профессор Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Агафонов

профессор Владимир Иванович

доктор медицинских наук, Савченко

профессор Андрей Анатольевич

доктор медицинских наук, Плешко

профессор Раиса Ивановна

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Новосибирск).

Защита состоится «___» __________2012 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете (643050, г. Томск, ул. Московский тракт, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___» __________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Петрова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Helicobacter pylori является ведущим этиологическим фактором язвенной болезни и хронического гастрита [Konturek P.C., 2006; Хомерики С.Г., 2008]. Результаты широкомасштабных исследований показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori, приходится 70–80% случаев выявления дуоденальных язв и 50–60% язв желудка [Suerbaum S., 2002]. Появляется все больше доказательств той роли, которую играет инфекция Helicobacter pylori в возникновении и развитии рака желудка [Malekzadeh R., 2004; Hansen S., 2007; Янкин А.В., 2010]. Исследователи связывают с инфекцированием Helicobacter pylori 100% случаев выявления проксимального рака желудка у японцев [Uedo N., 2003].

Ключевым звеном в развитии гастродуоденальной патологии является не только длительная инфекция Helicobacter pylori в макроорганизме, но и непосредственное участие в этом процессе клеток иммунной системы. Механизмы дизрегуляции иммунного ответа макроорганизма при длительном инфицировании Helicobacter pylori связаны с прямым цитопатическим действием патогена, приводящим к поляризации иммунного ответа по Тh1-пути и выработке соответствующего спектра цитокинов (IFN, TNF, IL-1, IL-2, IL-8, IL-10). Детерминация иммунного ответа по Тh1-клеточному типу оказывает решающую роль в иммунопатогенезе заболеваний, связанных с Helicobacter pylori-инфекцией [Lohoff M., 2000; Кондрашина Э.А., 2002]. Действие цитокинов, с одной стороны, вызывает неадекватную активацию иммунной системы: усиление апоптоза иммунных клеток с их последующей элиминацией [Correa P., 1997; Suares G., 2006], а, с другой, - дисбаланс между процессами программированной гибели желудочных эпителиоцитов и их пролиферацией [Васильев Ю.В., 2006; Хомерики С.Г., 2006]. Усиление гибели эпителиоцитов приводит к усугублению язвенных дефектов слизистой оболочки желудка. И, наоборот, преобладание пролиферативных процессов при хроническом воспалении эпителия слизистой оболочки желудка увеличивает риск развития рака [Нургалиева Б.К., 2005].

Характер взаимодействия Helicobacter pylori и организма человека имеет популяционные отличия. В литературе описаны феномены «африканская загадка», «азиатская загадка», «северная загадка», сущность которых заключается в «консервации» макроорганизмом патогенных штаммов Helicobacter pylori при хронической инфекции [Mitchell H., 2002; Hellmig S., 2003; Perez-Perez G.I., 2004; Цуканов В.В., 2007, 2011]. Подобные результаты были выявлены при эпидемиологическом исследовании распространенности язвенной болезни у населения Республики Хакасия [Штыгашева О.В., 2004, 2005]. Было установлено, что распределение цитотоксических штаммов Helicobacter pylori и ассоциация бактерии с язвенной болезнью имеют выраженные этнические особенности. При равной частоте инфицированности Helicobacter pylori у хакасов и европеоидов заболеваемость язвенной болезнью у них существенно различается. Кроме того, у хакасов и европеоидов были установлены различия в соотношении процессов пролиферативной и апоптотической активности эпителия слизистой оболочки желудка, а также в дифференциации локального иммунитета по Тh1/Тh2-пути [Штыгашева О.В., 2005]. Данный факт предполагает существование генетически-детерминированных особенностей иммунного ответа и является основой разнообразия Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний.



Приоритетным является изучение ассоциированности заболеваний с рядом аллельных вариантов генов цитокинов и их рецепторов. Накоплено и обобщено значительное число данных о вовлеченности различных полиморфных генов в формирование предрасположенности ко многим социально-значимым заболеваниям, в том числе – инфекциям и связанными с длительной персистенцией патогена осложнениями [Пузырев В.П., 2003; Рязанцева Н.В., 2008; Кононов А.В., 2010]. Отдельные аллельные варианты приводят к изменению продукции соответствующих цитокинов и их рецепторов, что также оказывает влияние на характер течения заболевания и возникновение определенных осложнений, формирует популяционные различия в структуре заболеваемости у европеоидов и монголоидов. Вместе с тем фактические данные о роли конкретных полиморфизмов генов цитокинов и их рецепторов в развитии Helicobacter pylori-ассоциированных язвенной болезни и хронического гастрита носят противоречивый характер, в пределах, даже, одной популяции [Amieva M.R., 2008; Маев И.В., 2008; Кононов А.В., 2010]. Выявление генетических особенностей течения Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний необходимо для разработки персонализированных технологий профилактики, диагностики и лечения гастродуоденальной патологии и сопряженных с вызванной персистенцией патогена осложнений.

Таким образом, представляется актуальным и перспективным изучение популяционных различий молекулярных механизмов дизрегуляции иммунного ответа, вызванных инфицированием Helicobacter pylori, у хакасов и европеоидов.

Цель исследования: установить молекулярно-генетические и клеточные основы иммунопатогенеза Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний (язвенная болезнь, хронический гастрит) у населения Республики Хакасия (хакасы, европеоиды).

Задачи исследования:

  1. Установить распространенность субтипов VacA и CagA Helicobacter pylori у хакасов и европеоидов с хроническим гастритом и язвенной болезнью, ассоциированными с инфицированием Helicobacter pylori; оценить взаимосвязь между генетическими особенностями Helicobacter pylori и клиническим течением сопряженной с инфекцией гастродуоденальной патологии.
  2. Выявить общие закономерности и особенности нарушений локального и системного иммунитета у хакасов и европеоидов с гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией (хронический гастрит, язвенная болезнь).
  3. Оценить роль нарушений системы цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF) в иммунопатогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны у хакасов и европеоидов.
  4. Установить распространенность полиморфизмов генов цитокинов С+3953Т IL-1, IL1-Ra VNTR, –330 T/G IL-2, -174 G/C IL-6, -251 T/A IL-8 у европеоидов и хакасов, страдающих ассоциированной с Helicobacter pylori гастродуоденальной патологией.
  5. Выявить критические иммуногенетические факторы предрасположенности и резистентности у коренного и пришлого населения Республики Хакасия к развитию сопряженных с Helicobacter pylori хронического гастрита и язвенной болезни.

Научная новизна. Впервые представлены знания фундаментального характера о роли генетически-детерминированных механизмов развития Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии (хронического гастрита и язвенной болезни), имеющих популяционно-зависимые закономерности.

Установлена причина взаимосвязи между генетическими особенностями инфекта у хакасов и европеоидов с Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией и клиническими фенотипами заболеваний. У европеоидов при язвенной болезни частым является субтип s1s2 vacA Helicobacter pylori, у больных хроническим гастритом - m1 vacA Helicobacter pylori. У хакасов s1s2 vacA штаммы Helicobacter pylori чаще встречаются при язвенной болезни, m2 vacA Helicobacter pylori - при хроническом гастрите. CagA штаммы Helicobacter pylori и у европеоидов и хакасов чаще встречаются при язвенной болезни, чем при хроническом гастрите.

Установлены общие закономерности и особенности нарушений локального иммунитета у хакасов и европеоидов при Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии. Показана роль нарушения баланса цитокинов в сыворотке крови (IL-4, IL-10, TNF) в иммунопатогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний гастродуоденальной зоны у хакасов и европеоидов. Выявлены особенности спонтанной и ФГА-индуцированной продукции интерлейкинов мононуклеарными лейкоцитами крови у пациентов с Helicobacter pylori-сопряженными хроническим гастритом и язвенной болезнью, характеризующиеся снижением базальной и резервной продукции IL-2 у хакасов и увеличением продукции IL-4, IL-10 - у европеоидов. Выявлены нарушения реализации спонтанного и индуцированного перекисью водорода in vitro апоптоза лимфоцитов крови, полученных у хакасов и европеоидов, больных Helicobacter pylori-ассоциированными хроническим гастритом и язвенной болезнью. Показано, что иммунофенотипический состав лимфоцитов крови характеризуется снижением числа CD3+-, CD4+- и CD8+-лимфоцитов у хакасов как при хроническом гастрите, так и при язвенной болезни. У европеоидов изменения субпопуляционного состава лимфоцитов характеризуются увеличением количества CD4+- и CD8+-лимфоцитов крови у пациентов с хроническим гастритом и язвенной болезнью.





Впервые проведено исследование распределения частоты полиморфизма генов цитокинов (C+3953T IL-1, IL-1Ra VNTR, -330 T/G IL-2, -174 G>C IL-6, -251 Т>А IL-8) у коренных и пришлых жителей Республики Хакасия. Установлена связь между предрасположенностью к Helicobacter pylori-ассоциированным язвенной болезни и хроническому гастриту и носительством полиморфизмов генов C+3953T IL-1, IL-1Ra VNTR, -330 T/G IL-2, -174 G>C IL-6, -251 Т>А IL-8 у хакасов и европеоидов. Впервые выявлены ассоциации между носительством полиморфизма генов интерлейкинов и инфицированием этиологически-значимыми для развития язвенной болезни генотипами возбудителя (cagA Helicobacter pylori – у хакасов и vacA s1s2 Helicobacter pylori – у европеоидов).

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования позволили выявить взаимосвязь между генетическими особенностями патогена и ДНК-маркеров вовлеченности полиморфных вариантов генов цитокинов, их роль в иммунопатогенезе Helicobacter pylori-ассоциированных хронического гастрита и язвенной болезни с учетом этно-популяционных различий у коренного и пришлого населения Республики Хакасия.

Полученные фундаментальные знания об иммуногенетических факторах, обладающих протективным эффектом и определяющих риск прогрессированиия и хронизации язвенной болезни и хронического гастрита представляют основу для разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний, у хакасов и европеоидов, а также технологии персонализированной терапии иммунных нарушений. Идентификация полиморфизмов генов позволит в дальнейшем обоснованно определить показания для назначения эрадикационной терапии, что является достаточно важным фактором в условиях возрастающей резистентности к антибиотикам.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различия гастродуоденальной патологии (хронического гастрита, язвенной болезни) у европеоидов и хакасов обусловлены генетическими особенностями Helicobacter pylori. У хакасов при язвенной болезни превалируют cagA, при хроническом гастрите - m2 vacA штаммы Helicobacter pylori. У европеоидов при язвенной болезни чаще встречаются s1s2 vacA, при хроническом гастрите – m1 vacA штаммы Helicobacter pylori.

2. Нарушения функциональных свойств компонентов локального (на уровне органа-мишени) и системного иммунитета у пациентов с хроническим гастритом и язвенной болезнью, ассоциированными с Helicobacter pylori, носят однонаправленный характер и различаются у представителей разных этнических групп (хакасы, европеоиды).

3. Распространенность полиморфизмов генов цитокинов у коренного и пришлого населения Республики Хакасия различается. У хакасов риск развития язвенной болезни ассоциирован с полиморфизмами -330 T/G IL-2 (генотип GG) и -251 Т>А IL-8 (генотип АА); у европеоидов - с С+3953Т IL-1 (генотип СС), IL-1Ra VNTR (генотип R2R3) и -174 G>C IL-6 (генотип СС). Предикторами хронического гастрита у хакасов являются полиморфизм гена - С+3953Т IL-1 (генотип СТ); у европеоидов - IL-1Ra VNTR (генотип R2R3) и -330 T/G IL-2 (генотип GТ).

Апробация и реализация работы. Результаты проведенного исследования докладывались и обсуждались на межрегиональной научно-практической конференции «Этносы развивающейся России: проблемы и перспективы» (Абакан, 2008, 2011), научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Е.Ф. Ларина «Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и патологии» (Томск, 2007), международной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), VIII, IX, X, XI Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения (Красноярск, 2008; Иркутск, 2009; Абакан, 2010, Иркутск, Чита, 2011), Всероссийской научной конференции «Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008), XI, XII, XIII, XIV научно-практических конференциях «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2008; 2009; 2010, 2011), итоговой научно-практической конференции ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Кызыл, 2008; Абакан, 2009; Красноярск 2010), XXIth, XXIIth, XXIIIth, XXIVth International Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic digestive inflammation and gastric cancer (Рига, 2008; Порто, 2009; Роттердам, 2010, Дублин, 2011), XIV и XV Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 2008; 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009, 2010), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2010; Абакан, 2011), Третьем съезде военных врачей медико-профилактического профиля Вооруженных сил Российской Федерации (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции «3-е тысячелетие: Взгляд молодых ученых» (Санкт-Петербург, 2010), XII International Euroasian Congress of Surgery and Gastroenterology (Баку, 2011).



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 8 |
 


Похожие работы:







 
2013 www.деньсилы.рф - «МЕДИЦИНА-ЛЕЧЕНИЕ-ОЗДОРОВЛЕНИЕ»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.